Синдром лейкоэнцефалопатии, задержки развития и эпизодического неврологического регресса (LEUDEN)

Описывается клинический случай синдрома лейкоэнцефалопатии, задержки развития и эпизодического неврологического регресса (LEUDEN, OMIM 618877), ассоциированного с вариантами гена EIF2AK2, с акцентом на клинико-патогенетические связи и потенциальные терапевтические мишени. Мальчик 2 лет демонстрировал задержку психомоторного развития, спастический тетрапарез и лихорадочно-индуцируемые эпизоды регресса; по данным магнитно-резонансной томографии отмечены гипомиелинизация и атрофия белого вещества. Полноэкзомное секвенирование выявило патогенный вариант EIF2AK2 c.325G>T (p.Ala109Ser, NM_001135651.3) de novo. Совокупность клинических, нейровизуализационных и генетических данных согласуется с концепцией хронической гиперактивации интегрированной реакции на стресс (ISR) через путь PKR– eIF2α, приводящей к устойчивому фосфорилированию eIF2α, нарушению синтеза миелиновых белков, активации апоптоза и дисфункции синаптической передачи. Внешние стрессоры (инфекции) выступают триггерами транзиторного ухудшения, проявляющегося регрессом навыков. Фенотип может имитировать детский церебральный паралич с эпизодами регресса, что обосновывает необходимость ранней молекулярно-генетической верификации при детской гипомиелинизации. Патогенетическое участие ISR определяет перспективность таргетной модуляции этого пути (например, ингибиторами ISR), однако клиническая эффективность подобных стратегий при LEUDEN требует дальнейшей проверки в контролируемых исследованиях; ранняя диагностика и стратификация пациентов являются ключевыми для разработки персонализированных подходов к лечению.

1. Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman A.M. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016; 17(10): 1374–1395. DOI: 10.15252/embr.201642195

2. Todd D.J., Lee A.H., Glimcher L.H. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2008; 8(9): 663–674. DOI: 10.1038/nri2359

3. Rabouw H.H., Langereis M.A., Anand A.A., Visser L.J., de Groot R.J., Walter P., et al. Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress response within a defined window. Mol Cell. 2020; 78(2): 350–361.e6. DOI: 10.1073/pnas.1815767116

4. Costa-Mattioli M., Walter P. The integrated stress response: from mechanism to disease. Science. 2020; 368(6489): eaat5314. DOI: 10.1126/science.aat5314

5. Tovi M., Gershoni-Emek N., Avraham Y., Shohami E., Gozes I. PKR: a possible target in neurodegeneration. Brain Res. 2021; 1750: 147170. DOI: 10.1016/j.brainres.2020.147170

6. Tsai J.C., Miller-Vedam L.E., Anand A.A., Jaishankar P., Nguyen H.C., Renslo A.R., et al. Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-- enhancing molecule ISRIB. Science. 2018; 359(6383): eaaq0939. DOI: 10.1126/science.aaq0939

7. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-- Foster J., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genet Med. 2015; 17(5): 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30

8. Потрохова Е.А., Бабаян М.Л., Балева Л.С., Сафонова М.П., Сипягина А.Е. Синдром Барде–Бидля. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65(6): 76–83. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-76-83

9. Кузнецова Е.Б., Смирнова Л.С., Горбунова В.М. Орфанные генетические заболевания у детей: сложности диагностики. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18(2): 108–115. DOI: 10.15690/vsp.v18i2.2105

10. Лобзина М.Е., Пушкарев А.В. Молекулярная диагностика у детей с неврологической симптоматикой. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022; 14(1): 32–39. DOI: 10.14412/2074-2711-2022-1-32-39

11. Панова И.В., Рогозина М.А., Климова И.В. Диагностика редких заболеваний у детей: роль клинического мышления. Педиатрическая фармакология. 2019; 16(3): 242– 247. DOI: 10.15690/pf.v16i3.2102

12. Соловьев А.А., Абросимова Е.С., Игнатова С.М. Спастические состояния у детей: диагностика и реабилитация. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121(3–2): 72–77. DOI: 10.17116/jnevro202112103272

13. Буркова Т.В., Захарова Н.Е. Митохондриальные заболевания у детей: клинические проявления и подходы к терапии. Лечащий врач. 2018;(5): 16–21.

14. Хабриева А.Р., Яковлева С.В., Сергиенко Е.А. Диагностическая тактика при регрессе развития у детей. Российская педиатрия. 2020; 13(2): 101–106.

15. Прокопенко Н.Н., Михайлова И.В. Генетические стратегии диагностики редких нейрометаболических синдромов у детей. Медицинский совет. 2022;(10): 24–30. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-10-24-30

16. Dey M., Trieselmann N., Thoreen C.C., Park E. Regulation of myelination by ISR signaling in glial cells. Nat Neurosci. 2021; 24(10): 1421–1433. DOI: 10.1038/s41593-021-00901-2

17. Yamada T., Goto T., Ishiura H. Differential diagnosis of neurodevelopmental regression: approach and pitfalls. Brain Dev. 2020; 42(6): 405–412. DOI: 10.1016/j.braindev.2020.02.004

18. Lu P.D., Harding H.P., Ron D. Translation reinitiation at alternative open reading frames regulates gene expression in an integrated stress response. J Cell Biol. 2004; 167(1): 27–33. DOI: 10.1083/jcb.200408003

19. Bertero A., Coté J. Genetic and epigenetic control of the integrated stress response. Trends Genet. 2022; 38(9): 845–858. DOI: 10.1016/j.tig.2022.03.007

20. Liu Y., Jiang L., Liu Y., Wu L., Sun Y., Xu Y., et al. EIF2AK2 variant causes episodic neurological regression via impaired ISR control: a case report. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1): 45. DOI: 10.1186/s13023-023-02627-9

21. Sakurai K., Wang S., Matsumoto T., Zhao Y. eIF2α phosphorylation and ISR modulation in neural development and disorders. Mol Neurobiol. 2022; 59(12): 7860–7874. DOI: 10.1007/s12035-022-02940-9

22. Thoreen C.C., Chantranupong L., Keys H.R., Wang T., Gray N.S., Sabatini D.M. A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation. Nature. 2012; 485: 109–113. DOI: 10.1038/nature11083

23. Sidrauski C., McGeachy A.M., Ingolia N.T., Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. 2015; 4: e05033. DOI: 10.7554/eLife.05033

24. Takanashi J-I., Barkovich A.J. Mitochondrial disorders in children: neuroimaging findings. Neuroradiology. 2020; 62(6): 641–655. DOI: 10.1007/s00234-020-02409-w

25. Liang C., Liu M., Chen J., Zhang Y. Emerging roles of eIF2α kinases in neurological diseases. J Transl Med. 2021; 19(1): 130. DOI: 10.1186/s12967-021-02770-3