Дисбаланс метионинового цикла у детей с многофакторными формами расстройств аутистического спектра: клинико-лабораторное исследование

Расстройства аутистического спектра характеризуются выраженной гетерогенностью. Стандартная клиническая классификация неотражает особенностей метаболизма пациентов, чтоограничивает возможности лабораторной стратификации ипатогенетически ориентированного подхода к лечению. Одним из ключевых биохимических путей, потенциально вовлеченных впатогенез идиопатических форм расстройств аутистического спектра, является метиониновый цикл иодноуглеродный обмен.

Цель исследования. Оценить показатели метионинового цикла у детей с несиндромальными и идиопатическими формами расстройств аутистического спектра и определить их клинико-диагностическую значимость.

Материалы и методы. Проведено одномоментное сравнительное исследование с участием 65 детей с мультифакторными расстройствами аутистического спектра (распределенных по тяжести аутистических расстройств на 3 подгруппы согласно DSM-5: ASD Level 1, ASD Level 2, ASD Level 3) в возрасте 44–72 месяцев и 30 условно здоровых детей контрольной группы. Определение гомоцистеина (Hcy), S-аденозилметионина (AdoMet) и S-аденозилгомоцистеина (AdoHcy) выполнено методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Рассчитывали соотношение AdoMet/AdoHcy как интегральный показатель метилирующего потенциала. Статистический анализ включал непараметрические методы.

Результаты. У всех подгрупп пациентов с выявлены статистически значимые отличия от контрольной группы по всем показателям одноуглеродного обмена (p<0,001). Отмечено повышение уровня гомоцистеина, снижение концентрации AdoMet, накопление AdoHcy и выраженное снижение соотношения AdoMet/AdoHcy. Наиболее выраженные нарушения метилирующего потенциала выявлены у пациентов с расстройствами аутистического спектра 3 уровня тяжести согласно DSM-5 (ASD Level 3). Показатель AdoMet/AdoHcy продемонстрировал наибольшую диагностическую специфичность между клиническими группами.

Заключение. У детей с мультифакторными расстройствами аутистического спектра выявлен системный дисбаланс метионинового цикла. Комплексная оценка Hcy, AdoMet и AdoHcy, а также расчет соотношения AdoMet/AdoHcy могут рассматриваться как перспективный лабораторный инструмент лабораторной диагностики расстройств аутистического спектра у пациентов и обоснования патогенетически ориентированных метаболических вмешательств в педиатрической практике.

1. Hyman S.L., Levy S.E., Myers S.M. Council onchildren with disabilities, section on developmental and behavioral pediatrics. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics. 2020; 145(1): e20193447. DOI: 10.1542/peds.2019-3447

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: APA Publishing, 2013.

3. Autism spectrum disorder in under 19s: recognition, referral and diagnosis. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2017

4. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Autism spectrum disorder in under 19s: support and management (CG170). London, 2013

5. James S.J., Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor D.W. et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr. 2004; 80(6): 1611–7. DOI: 10.1093/ajcn/80.6.1611

6. James S.J., Melnyk S., Jernigan S., Cleves M.A., Halsted C.H., Wong D.H. et al. Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006; 141(8): 947–56. DOI: 10.1002/ajmg.b.30366

7. Paşca S.P., Dronca E., Kaucsár T., Craciun E.C., Endreffy E., Ferencz B.K. et al. One carbon metabolism disturbances and the C677T MTHFR gene polymorphism in children with autism spectrum disorders. J Cell Mol Med. 2009;13(10):4229–38. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00463

8. Li B., Xu Y., Pang D., Zhao Q., Zhang L., Li M. et al. Interrelation between homocysteine metabolism and the development of autism spectrum disorder in children. Front Mol Neurosci. 2022; 15: 947513. DOI: 10.3389/fnmol.2022.947513

9. Tisato V., Silva J.A., Longo G., Gallo I., Singh A.V., Milani D. et al. Genetics and Epigenetics of One-Carbon Metabolism Pathway in Autism Spectrum Disorder: A Sex-Specific Brain Epigenome? Genes (Basel). 2021 May 20;12(5):782. DOI: 10.3390/genes12050782

10. James S.J., Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O. et al. Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):425–30. DOI: 10.3945/ajcn.2008.26615

11. Wang T., He W., Chen Y., Gou Y., Ma Y., Du X. et al. Differential One-Carbon Metabolites among Children with Autism Spectrum Disorder: A Case-Control Study. J Nutr. 2024; 154(11): 3346–3352. DOI: 10.1016/j.tjnut.2024.09.004

12. Kałużna-Czaplińska J., Żurawicz E., Michalska M., Rynkowski J. A focus on homocysteine in autism. Acta Biochim Pol. 2013; 60(2): 137–42

13. Struys E.A., Jansen E.E., de Meer K., Jakobs C. Determination of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in plasma and cerebrospinal fluid by stable-isotope dilution tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2000; 46(10): 1650–6

14. Zhang, Y., Kang, A., Deng, H., Shi L., Su S., Yu L. et al. Simultaneous determination of sulfur compounds from the sulfur pathway in rat plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry: application to the study of the effect of Shao Fu Zhu Yu decoction. Anal Bioanal Chem 410, 3743–3755 (2018). DOI: 10.1007/s00216-018-1038-2

15. Klepacki J., Klawitter J., Votavova H. et al. Quantification of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in human plasma by LC-MS/MS. Clin. Chim. Acta. 2013; 424: 9–16

16. Castro R., Struys E.A., Jansen E.E., Blom H.J., de Almeida I.T., Jakobs C. Quantification of plasma S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine as their fluorescent 1,N(6)-etheno derivatives: an adaptation of previously described methodology. J Pharm Biomed Anal. 2002 Jul 31;29(5):963–8. DOI: 10.1016/s0731-7085(02)00121-8

17. N. Blau, M. Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici (eds.). Laboratory Guide to the Methods in Biochemical Genetics. 2nd ed. Berlin: Springer, 2022.

18. Obeid R., Herrmann W. The emerging role of unmetabolized folic acid in human diseases: myth or reality? Curr Drug Metab. 2012;13(8):1184–95. DOI: 10.2174/138920012802850137

19. Frye R.E., Rossignol D.A. Mitochondrial dysfunction can connect the diverse medical symptoms associated with autism spectrum disorders. Pediatr Res. 2011;69(5):41R-7R. DOI: 10.1203/PDR.0b013e318212f16b

20. Usui N., Kobayashi H., Shimada S. Neuroinflammation and Oxidative Stress in the Pathogenesis of Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2023 Mar 13;24(6):5487. DOI: 10.3390/ijms24065487

21. Mostafa G.A., Al-Ayadhi L.Y. The possible link between the elevated serum levels of neurokinin A and anti-ribosomal P protein antibodies in children with autism. 2012;42(4): 614–622.

22. Rossignol D.A., Frye R.E. Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and inflammation in the brain of individuals with autism. Front Physiol. 2014;5:150. DOI: 10.3389/fphys.2014.00150

23. Guo B.Q., Li H.B., Ding S.B. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder: An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2020; 291: 113283. DOI: 10.1016/j.psychres.2020.113283

24. Przybycien-Gaweda P.M., Lee T.S., Lim W.S., Chong M.S., Yap P., Cheong C.Y. et al. One-Carbon Metabolism Biomarkers and Risks of Incident Neurocognitive Disorder among Cognitively Normal Older Adults. Nutrients. 2022; 14(17): 3535. DOI: 10.3390/nu14173535

25. Юрьева Э.А., Новикова Н.Н., Длин В.В., Воздвиженская Е.С. Молекулярный стресс и хронические нарушения обмена веществ. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65(5): 12–22. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-5-12-22

26. Панова М.С., Панченко А.С., Зиганшин А.М., Мудров В.А. Нейроспецифические маркеры поражения головного мозга у детей раннего возраста. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(5):55–61. DOI: 10.21508/1027-4065-2022-67-5-55-61