Клинический полиморфизм гетерогенных типов синдрома Лойса–Дитца у детей

Синдром Лойса–Дитца — моногенное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования. Гены TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD2 и SMAD3, ассоциированные с шестью типами синдрома, кодируют компоненты сигнального пути трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Патогенез синдрома связан с нарушением передачи сигнала в этом сигнальном пути, что приводит к нарушению структуры и функции элементов соединительной ткани многих органов и систем: сердечно-сосудистой, дыхательной, опорно-двигательного аппарата, ЦНС, органа зрения.

Представлен анализ историй болезни 7 детей с типами 1 и 2 синдрома Лойса–Дитца, подтвержденного молекулярно-генетически (мутации генов TGFBR1 и TGFBR2). Все 7 пробандов имели нарушения сердечно-сосудистой системы, опорнодвигательного аппарата, аллергические проявления. Обращено внимание, что у всех пациентов были выявлены нарушения мочевыделительной системы. Подробно приведены клинические данные ребенка, унаследовавшего заболевание от больной матери. Проведен дифференциальный диагноз с другими фенотипически сходными моногенными заболеваниями соединительной ткани. Подчеркнуто, что медицинское наблюдение за больными с синдромом Лойса–Дитца необходимо осуществлять с участием клинического генетика, хирургов-кардиологов и ортопедов, нефролога, аллерголога, окулиста. Недостаточная эффективность медикаментозных и кардиохирургических методов указывает на важность разработки патогенетической терапии этого тяжелого заболевания.

1. Meester J.A.N., Verstraeten A., Schepers D., Alaerts M., Van Laer L., Loeys B.L. Differences in manifestations of Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, and Loeys–Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg 2017; 6(6): 582–594. DOI: 10.21037/acs.2017.11.03

2. Loeys B.L., Chen J., Neptune E.R., Judge D.P., Podowski M., Holm T., Meyers J., Leitch C.C., Katsanis N., Sharifi N., Xu F.L., Myers L.A., Spevak P.J., Cameron D.E., De Backer J., Hellemans J., Chen Y., Davis E.C., Webb C.L., Kress W., Coucke P., Rifkin D.B., De Paepe A.M., Dietz H.C. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005; 37(3): 275–281. DOI: 10.1038/ng1511

3. Loeys B.L., Schwarze U., Holm, T., Callewaert B.L., Thomas G.H., Pannu H., De Backer J.F., Oswald G.L., Symoens S., Manouvrier S., Roberts A.E., Faravelli F., Greco M.A., Pyeritz R.E., Milewicz D.M., Coucke P.J., Cameron D.E., Braverman A.C., Byers P.H., De Paepe A.M., Dietz H.C. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006; 355(8): 788–898. DOI: 10.1056/NEJMoa055695

4. Schepers D., Tortora G., Morisaki H., MacCarrick G., Lindsay M., Liang D., Mehta S.G., Hague J., Verhagen J., van de Laar I., Wessels M., Detisch Y. et al. A mutation update on the LDS-associated genes GFB2/3 and SMAD2/3. Hum. Mutat 2018; 39(5): 621–634. DOI: 10.1002/humu.23407

5. Camerota L., Ritelli M., Wischmeijer A., Majore S., Cinquina V., Fortugno P., Monetta R., Gigante L., Sangiuolo F.C., Novelli G., Colombi M., Brancati F. Genotypic Categorization of Loeys–Dietz Syndrome Based on 24 Novel Families and Literature Data. Genes (Basel) 2019; 10(10):764. DOI: 10.3390/genes10100764

6. Gouda P., Kay R., Habib M., Aziz A., Aziza E., Welsh R. Clinical features and complications of Loeys–Dietz syndrome: A systematic review. Int J Cardiol 2022; 1:362:158–167. DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.05.065

7. Micha D., Guo D.C., Hilhorst-Hofstee Y., van Kooten F., Atmaja D., Overwater E., Cayami F.K., Regalado E.S., van Uffelen R., Venselaar H., Faradz S.M., Vriend G., Weiss M.M., Sistermans E.A., Maugeri A., Milewicz D.M., Pals G., van Dijk F.S. SMAD2 Mutations Are Associated with Arterial Aneurysms and Dissections. Hum Mutat 2015; 36(12): 1145– 9. DOI: 10.1002/humu.22854

8. Derynck R., Akhurst R.J. Differentiation plasticity regulated by TGF-beta family proteins in development and disease. Nature Cell Biology 2007; 9(9), 1000–1004. DOI: 10.1038/ncb434

9. Loeys B.L., Dietz H.C. Loeys–Dietz Syndrome. In: GeneReviews. University of Washington; Seattle, WA, USA: 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/

10. Collins R.T., Flor J.M., Tang X., Bange J.M., Zarate Y.A. Parental-reported neurodevelopmental issues in Loeys–Dietz syndrome. Res Dev Disabil 2018; 83:153–159. DOI: 10.1016/j.ridd.2018.08.003

11. Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Грицевская Д.Ю., Путинцев А.Н., Никольский Д.А., Куфтина Л.А., Воинова В.Ю. Анализ вариабельности клинических проявлений у детей с синдромом Марфана. Росс вестн перинатол и педиатр 2023; 68(3): 27–31. DOI: 10.21508/1027-4065-2023-68-3-27-31

12. Семячкина А.Н., Близнец Е.А., Воинова В.Ю., Боченков С.В., Харабадзе М.Н., Николаева Е.А., Поляков А.В. Синдром Билса (врожденная контрактурная арахнодактилия) у детей: клиническая симптоматика, диагностика, лечение и профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2016; 61(5): 47–51. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-47-51

13. Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Данцев И.С., Меликян Л.П., Павлова М.С. Сосудистый тип синдрома Элерса–Данло — редкое моногенное заболевание соединительной ткани. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2020; 65(6): 84–90. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-84-90

14. Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Курамагомедова Р.Г., Грознова О.С. Кифосколиотический тип 1 синдрома Элерса–Данло, обусловленный мутациями гена PLOD1: анализ собственных наблюдений. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2024; 69(1): 45–51. DOI: 10.21508/1027-4065-2024-69-1-45-51

15. Врожденные и наследственные заболевания. Под ред. П.В. Новикова. В кн.: Руководство по педиатрии. Под ред. А.А. Баранова, Б.С. Каганова, Р.Р. Шиляева. М.: Издательский дом «Династия», 2007; 544.