Генетика легочной гипертензии
Аннотация
Представлен обзор данных клинических и экспериментальных исследований о генетических механизмах легочной артериальной гипертензии. К генетически обусловленным вариантам относятся идиопатическая и наследственная легочная гипертензия, а также часть случаев вторичной легочной гипертензии при врожденных пороках сердца. Рассмотрена роль полиморфизма генов BMPR2, BMPR1B, SMAD, принадлежащих к суперсемейству трансформирующего фактора роста — TGF-β, и реже встречающихся мутаций генов ACVRL1 и ENG. Мутации указанных генов встречаются у 6—18,2% больных с вторичной легочной артериальной гипертензией при врожденных пороках сердца. У больных с семейной легочной гипертензией гетерозиготными носителями мутаций BMPR2 являются 70—80% родственников. Патогенетические эффекты аномальной экспрессии BMPR2 реализуются с участием группы рецепторов ALK и семейства транскрипционных протеинов SMAD. Рассмотрены механизмы дисфункции BMPR2 и BMPR1B, сопровождающиеся пролиферацией гладкомышечных клеток легочных артериальных сосудов и активацией апоптоза эндотелиоцитов легочных капилляров.
Ключевые слова
дети,
легочная артериальная гипертензия,
генетические механизмы,
гены BMPR2,
BMPR1B,
ACVRL1,
ENG,
SMAD
Об авторах
Л. В. Брегель
Иркутская государственная медицинская академия постдипломного образования
Россия
Россия
д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии
Ю. М. Белозеров
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Россия
Россия
д.м.н., проф., гл.н.с. отдела патологии сердечно-сосудистой системы у детей
П. В. Новиков
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Россия
Россия
д.м.н., проф., рук. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики
М. А. Школьникова
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Россия
д.м.н., проф., директор;
Россия
д.м.н., проф., директор;
рук. Детского научно-практического Центра нарушений сердечного ритма
Список литературы
1. Machado R.D., Eickelberg O., Elliott C.G. et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1: S32—S42.
2. Pfarr N., Fischer C., Ehlken N. et al. Hemodynamic and genetic analysis in children with idiopathic, heritable, and congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension. Res Res. 2013; 14: 3.
3. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J Clin Invest. 2012; 122:12: 4306—4313.
4. Lane K.B., Machado R.D., Pauciulo M.W. et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension: The International PPH Consortium. Nat Genet 2000; 26: 81—84.
5. Sankelo M., Flanagan J.A., Machado R. et al. BMPR2 mutations have short lifetime expectancy in primary pulmonary hypertension. Hum Mutat 2005; 26: 2: 119—124.
6. Deng Z., Morse J.H., Slager S.L. et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 737—744.
7. Harrison R.E., Berger R., Haworth S.G. et al. Transforming growth factor-beta, receptor mutations and pulmonary arterial hypertension in childhood. Circulation 2005; 111: 435— 441.
8. Humbert M., Deng Z., Simonneau G. et al. BMPR2 germline mutations in pulmonary hypertension associated with fenfluramine derivatives. Eur Res J 2002; 20: 518—523.
9. Kang H., Davis-Dusenbery B.N., Nguyen P.H. et al. Bone morphogenetic protein 4 promotes vascular smooth muscle contractility by activating microRNA-21 (miR-21), which down-regulates expression of family of dedicator of cytokinesis (DOCK) proteins. J Biol Chem 2012; 287: 6: 3976—3986.
10. Takeda M., Otsuka F., Nakamura K. et al. Characterization of the bone morphogenetic protein (BMP) system in human pulmonary arterial smooth muscle cells isolated from a sporadic case of primary pulmonary hypertension: Roles of BMP type 1B receptor (activin receptor-like kinase 6) in the mitotic action. Endocrinology 2004; 145: 4344—4354.
11. Yu P.B., Beppu H., Kawai N. et al. Bone morphogenetic protein (BMP) type II receptor deletion reveals BMP ligandspecific gain of signaling in pulmonary artery smooth muscle cells. J Biol Chem 2005; 280: 2443—2450.
12. Abdalla S., Letarte M. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet 2006; 43: 2: 97—110
13. Trembath R.C., Thomson J.R., Machado R.D. et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345: 325—334.
14. Chida A., Shintani M., Nakayama T. et al. Missense mutations of the BMPR1B (ALK6) Gene in Childhood Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Circ J 2012; 76: 1501—1508.
15. Roberts K.E., McElroy J.J., Wong W.P. et al. BMPR2 mutations in pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Eur Respir J 2004; 24: 371—374.
16. Machado R.D., Pauciulo M.W., Thomson J.R. et al. BMPR2 haploinsufficiency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension. Am J Hum Genet 2001; 68: 92—102.
17. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219—1263.
18. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43—54.
19. Drake K.M., Zygmunt D., Mavrakis L. et al. Altered MicroRNA processing in heritable pulmonary arterial hypertension: an important role for Smad-8. Am J Res Crit Care Med 2011; 184: 12: 1400—1408.
20. Nasim M.T., Ogo T., Ahmed M. et al. Molecular genetic characterization of SMAD signaling molecules in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat 2011; 32: 12: 1385—1389.
21. Sztrymf B., Coulet F., Girerd B. et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Res Crit Care Med 2008; 177: 1377—1383.
Рецензия
Для цитирования:
Брегель Л.В., Белозеров Ю.М., Новиков П.В., Школьникова М.А. Генетика легочной гипертензии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014;59(1):22-27.
For citation:
Bregel L.V., Belozerov Yu.M., Novikov P.V., Shkolnikova M.A. The genetics of pulmonary hypertension. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2014;59(1):22-27. (In Russ.)
Просмотров:
806
Послать статью по эл. почте 