Генетика легочной гипертензии

Полный текст:


Аннотация

Представлен обзор данных клинических и экспериментальных исследований о генетических механизмах легочной артериальной гипертензии. К генетически обусловленным вариантам относятся идиопатическая и наследственная легочная гипертензия, а также часть случаев вторичной легочной гипертензии при врожденных пороках сердца. Рассмотрена роль полиморфизма генов BMPR2, BMPR1B, SMAD, принадлежащих к суперсемейству трансформирующего фактора роста — TGF-β, и реже встречающихся мутаций генов ACVRL1 и ENG. Мутации указанных генов встречаются у 6—18,2% больных с вторичной легочной артериальной гипертензией при врожденных пороках сердца. У больных с семейной легочной гипертензией гетерозиготными носителями мутаций BMPR2 являются 70—80% родственников. Патогенетические эффекты аномальной экспрессии BMPR2 реализуются с участием группы рецепторов ALK и семейства транскрипционных протеинов SMAD. Рассмотрены механизмы дисфункции BMPR2 и BMPR1B, сопровождающиеся пролиферацией гладкомышечных клеток легочных артериальных сосудов и активацией апоптоза эндотелиоцитов легочных капилляров.


Об авторах

Л. В. Брегель
Иркутская государственная медицинская академия постдипломного образования
Россия

д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии



Ю. М. Белозеров
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Россия

д.м.н., проф., гл.н.с. отдела патологии сердечно-сосудистой системы у детей



П. В. Новиков
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Россия

д.м.н., проф., рук. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики



М. А. Школьникова
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Россия
д.м.н., проф., директор; 

рук. Детского научно-практического Центра нарушений сердечного ритма



Список литературы

1. Machado R.D., Eickelberg O., Elliott C.G. et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1: S32—S42.

2. Pfarr N., Fischer C., Ehlken N. et al. Hemodynamic and genetic analysis in children with idiopathic, heritable, and congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension. Res Res. 2013; 14: 3.

3. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J Clin Invest. 2012; 122:12: 4306—4313.

4. Lane K.B., Machado R.D., Pauciulo M.W. et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension: The International PPH Consortium. Nat Genet 2000; 26: 81—84.

5. Sankelo M., Flanagan J.A., Machado R. et al. BMPR2 mutations have short lifetime expectancy in primary pulmonary hypertension. Hum Mutat 2005; 26: 2: 119—124.

6. Deng Z., Morse J.H., Slager S.L. et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 737—744.

7. Harrison R.E., Berger R., Haworth S.G. et al. Transforming growth factor-beta, receptor mutations and pulmonary arterial hypertension in childhood. Circulation 2005; 111: 435— 441.

8. Humbert M., Deng Z., Simonneau G. et al. BMPR2 germline mutations in pulmonary hypertension associated with fenfluramine derivatives. Eur Res J 2002; 20: 518—523.

9. Kang H., Davis-Dusenbery B.N., Nguyen P.H. et al. Bone morphogenetic protein 4 promotes vascular smooth muscle contractility by activating microRNA-21 (miR-21), which down-regulates expression of family of dedicator of cytokinesis (DOCK) proteins. J Biol Chem 2012; 287: 6: 3976—3986.

10. Takeda M., Otsuka F., Nakamura K. et al. Characterization of the bone morphogenetic protein (BMP) system in human pulmonary arterial smooth muscle cells isolated from a sporadic case of primary pulmonary hypertension: Roles of BMP type 1B receptor (activin receptor-like kinase 6) in the mitotic action. Endocrinology 2004; 145: 4344—4354.

11. Yu P.B., Beppu H., Kawai N. et al. Bone morphogenetic protein (BMP) type II receptor deletion reveals BMP ligandspecific gain of signaling in pulmonary artery smooth muscle cells. J Biol Chem 2005; 280: 2443—2450.

12. Abdalla S., Letarte M. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet 2006; 43: 2: 97—110

13. Trembath R.C., Thomson J.R., Machado R.D. et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345: 325—334.

14. Chida A., Shintani M., Nakayama T. et al. Missense mutations of the BMPR1B (ALK6) Gene in Childhood Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Circ J 2012; 76: 1501—1508.

15. Roberts K.E., McElroy J.J., Wong W.P. et al. BMPR2 mutations in pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Eur Respir J 2004; 24: 371—374.

16. Machado R.D., Pauciulo M.W., Thomson J.R. et al. BMPR2 haploinsufficiency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension. Am J Hum Genet 2001; 68: 92—102.

17. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219—1263.

18. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43—54.

19. Drake K.M., Zygmunt D., Mavrakis L. et al. Altered MicroRNA processing in heritable pulmonary arterial hypertension: an important role for Smad-8. Am J Res Crit Care Med 2011; 184: 12: 1400—1408.

20. Nasim M.T., Ogo T., Ahmed M. et al. Molecular genetic characterization of SMAD signaling molecules in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat 2011; 32: 12: 1385—1389.

21. Sztrymf B., Coulet F., Girerd B. et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Res Crit Care Med 2008; 177: 1377—1383.


Дополнительные файлы

Для цитирования: Брегель Л.В., Белозеров Ю.М., Новиков П.В., Школьникова М.А. Генетика легочной гипертензии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014;59(1):22-27.

For citation: Bregel L.V., Belozerov Y.M., Novikov P.V., Shkolnikova M.A. The genetics of pulmonary hypertension. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2014;59(1):22-27. (In Russ.)

Просмотров: 196

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1027-4065 (Print)
ISSN 2500-2228 (Online)