КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МУКОЛИПИДОЗА II И IIIA ТИПОВ У ДЕТЕЙ


https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-3-71-78

Полный текст:


Аннотация

Статья посвящена редкой патологии из группы болезней накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования – муколипидозу II и IIIA типов. Заболевание отличается большим фенотипическим сходством с мукополисахаридозом.

Цель работы: анализ генофенотипических показателей у российских больных с муколипидозом II и IIIA типов. Активность лизосомных ферментов в плазме (β-глюкуронидазы, общей гексозаминидазы и N-ацетил-альфа-D-глюкозаминидазы) измерялась по стандартной методике с использованием хромогенных и флюорогенных субстратов. Геномная ДНК лейкоцитов периферической крови выделялась с помощью набора реактивов Preb 100 (DIAtomTM). Амплификация всех экзонов гена GNPTAB проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим прямым нерадиоактивным секвенированием по Сэнгеру.

Обследованы 50 больных в возрасте от 1,5 до 10 лет. Клиническая симптоматика болезни включала: Гурлер-подобный фенотип, задержку роста, поражение скелета, сердца и сосудов, ЦНС. Муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) отличался более тяжелым течением. Клинический диагноз был подтвержден результатами лабораторных методов исследования: нормальными показателями почечной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ), высокой (в 5–15 раз выше нормы) активностью лизосомных гидролаз в плазме крови и выявлением мутаций в гене GNPTAB.

Полностью генотипированы 35 пробандов. У 8 больных выявлено только 8 мутантных аллелей; у 7 – мутации не обнаружены. Найдено 6 новых мутаций в экзонах 1 (p.I31N; p.Q36P), 10 (p.L398P), 11 (p.W446X) и 13 (p.S738X; c.2250delT), в том числе частая для российских больных мутация p.S738X (21% аллелей). Наиболее частой (31,4% аллелей) в российской когорте пациентов оказалась известная мелкая делеция c. 3503_3504delTC, приводящая к сдвигу рамки считывания.

Представлено клиническое наблюдение ребенка с муколипидозом II типа (I-клеточная болезнь) с типичной симптоматикой заболевания, обусловленной двумя нонсенс-мутациями гена GNPTAB: p.S738X/p.R375X.

В заключение подчеркивается, что идентификация мутаций гена GNPTAB обеспечивает прогнозирование тяжести течения болезни, понимание механизмов ее развития, что будет способствовать разработке методов патогенетического лечения, улучшению качества жизни больных и эффективному медико-генетическому консультированию. 


Об авторах

А. Н. Семячкина
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Семячкина Алла Николаевна – доктор медицинских наук, гл. научн. сотр. отдела психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2



Е. Ю. Воскобоева
ФГБУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Воскобоева Елена Юрьевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики наследственных болезней обмена веществ 

115478 Москва, ул. Москворечье, д. 1



Т. М. Букина
ФГБУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Букина Татьяна Михайловна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории генетики наследственных болезней обмена веществ 

115478 Москва, ул. Москворечье, д. 1



А. Н. Букина
ФГБУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Букина Анна Михайловна – научный сотрудник лаборатории генетики наследственных болезней обмена веществ 

115478 Москва, ул. Москворечье, д. 1



Е. А. Николаева
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Николаева Екатерина Александровна – доктор медицинских наук, рук. отдела психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2



И. С. Данцев
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Данцев Илья Сергеевич – врач отделения врожденных и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы с нарушением психики у детей 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2



М. Н. Харабадзе
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Харабадзе Малвина Нодариевна – кандидат медицинских наук, зав. отделением врожденных и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы с нарушением психики у детей 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2



Ю. И. Давыдова
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Давыдова Юлия Игоревна – врач отделения врожденных и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы с нарушением психики у детей 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2



Список литературы

1. Kornfield S., Sly W.S. I-cell disease and pseudo-hurler polydystrophy: disorders of lisosomal enzyme phosphorilation and localization. In: C.R. Sciver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds)/ The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New-York 2001; 3469–3482.

2. Tiede S., Storch S., Lubke T., Henrissat B., Bargal R., Raas- Rothschild A., Braukle T. Mucolipidosis II is caused by mutations in GNPTA enconding the alphabeta GlcNAc- 1-phosphotransferase. Nat Med 2005; 11: 1109–1112. DOI: 10.1038/nm1305.

3. Kudo M., Brem M.S., Canfield W.M. Mucolipidosis II (I-cell disease) and mucolipidosis IIIA (classical pseudo-hurler polydystrophy) are caused by mutations in the GlcNAc-phosphotransferase alpha/beta -subunits precursor gene. Am J Hum Genet 2006; 78(3): 451–463. DOI: 10.1086/500849 .

4. Tiede S., Cantz M., Raas-Rothschild A., Muschol N., Burger F., Ullrich K., Braulke T. A novel mutations in UDP-N-acetylglucosamine-1-phosphotranserase gamma subunite (GNPTAG) in two siblings with mucolipidosis type III alters a used glucosylation site. Hum Mutat 2004: 24: 535–536. DOI: 10.1002/humu.9293.

5. Tiede S., Muschol N., Reutter G., Cantz M., Ullrich K., Braulke T. Missense mutations in N-acetilglucosamine-1phosphotransferase alphabeta subunite gene in a patient with mucolipidosis III and mild clinical phenotype. Am J Med Genet A 2005; 137A(3): 235–240. DOI: 10.1002/ajmg.a.30868

6. Blau N., Duran M., Gibson K.M. Laboratory guide to the methods in biochemical genetics. Springer book, Springer Vertag Berlin Heiderberg, 2008; 860.

7. Bell C.J., Dinwiddie D.L., Miller N.A., Hateley S.L., Ganusova E.E., Mudge J., Langley R.J., Zhang L. et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med 2011; 3(65): 65ra4. DOI: 10.1126/ scitranslmed.3001756.

8. Plante M., Claveau S., Lepage P., Lavoie E.M., Brunet S., Roquis D., Morin C., Vezina H., Laprise C. et al. Mucolipidosis II: a single causal mutation in the N-acetilglucosamine- 1-phosphotransferase gene (GNPTAB) in a French Canadian founder populations. Clin Genet 2008; 73(3): 236–244. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2007.00954.x.

9. Tappino B., Chuzhanova N.A., Regis S., Dardis A., Corsolini F., Stroppiano M., Tonoli E., Beccari T. et al. Molecular characterization of 22 novel UDP-N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase alpha- and beta-subunit (GNPTAB) gene mutations causing mucolipidosis types IIalpha/beta and IIIalpha/beta in 46 patients. Hum Mutat 2009; 30(11): E956– 973. DOI: 10.1002/humu.21099.


Дополнительные файлы

Для цитирования: Семячкина А.Н., Воскобоева Е.Ю., Букина Т.М., Букина А.Н., Николаева Е.А., Данцев И.С., Харабадзе М.Н., Давыдова Ю.И. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МУКОЛИПИДОЗА II И IIIA ТИПОВ У ДЕТЕЙ. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017;62(3):71-78. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-3-71-78

For citation: Semyachkina A.N., Voskoboeva E.Y., Bukina Т.M., Bukina A.M., Nikolaeva E.A., Dantsev I.S., Kharabadze M.N., Davydova Y.I. CLINICAL AND GENETIC CHARACTERISTICS OF MUCOLIPIDOSIS II AND IIIA TYPES IN CHILDREN. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2017;62(3):71-78. (In Russ.) https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-3-71-78

Просмотров: 378

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1027-4065 (Print)
ISSN 2500-2228 (Online)