Новая мутация c.2010delG гена CLCN5 при болезни Дента у 11-летнего мальчика, страдающего нефролитиазом и нефрокальцинозом

Болезнь Дента-1 (ген CLCN5) наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой, и характеризуется протеинурией за счет низкомолекулярных белков, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, рецидивирующей мочекаменной болезнью и нарастающей почечной недостаточностью. Женщины являются носителями и обычно страдают незначительно. Мы представляем наблюдение 11-летнего ребенка с нефрокальцинозом и нефролитиазом с мутацией c.2010delG (или p.Asp671fs) гена CLCN5, которая ранее не была описана при болезни Дента-1. У бабушки пробанда была диагностирована почечная недостаточность неясного генеза. При физикальном обследовании мальчика патологии не обнаружено, рост и артериальное давление в пределах возрастных параметров. Оксалаты в моче, цитраты натрия, мочевая кислота, бикарбонат натрия, витамин D и  уровень паратгормона были в  пределах нормальных значений. Определялась гиперкальциурии (9 мг/кг в сутки), протеинурия за счет низкомолекулярных белков (уровень β2 -микроглобулина 5280 мкг/л, норма менее 250 мкг/л) в суточной моче. Реабсорбция фосфатов (TPR) находилась на  низком уровне  – 88%. По  данным ультрасонографии выявлен двусторонний (размером до  4 мм) необструктивный нефролитиаз и  нефрокальциноз. Молекулярно-генетический анализ обнаружил мутацию гена CLCN5 c.2010delG (или  p.Asp671fs) со сдвигом рамки, которая была идентифицирована как стоп-кодон (см. рисунок). Учитывая выраженную гиперкальциурию, пациенту были назначены цитрат калия и тиазидные диуретики. Почечный тубулярный ацидоз, дистальный тип, медуллярная губчатая почка, неонатальный нефрокальциноз, воздействие петлевых диуретиков, наследственная тубулопатия, хроническая гипокалиемия и бета-талассемия являются основными заболеваниями, приводящими к нефрокальцинозу как с гиперкальциурией, так и без таковой. Нормальный уровень pH крови, низкомолекулярная протеинурия, гиперкальциурия и низкий уровень тубулярной реабсорбции фосфатов без гиперкальциемии указывают на наследственную тубулопатию – болезнь Дента у нашего пациента. Генетический анализ также подтвердил диагноз – выявлена мутация гена CLCN5.

1. Wrong O. Nephrocalcinosis. In: Oxford Textbook of Clinical Nephrology. A. Davison, J. Cameron, J. Grünfeld (eds).

2. Oxford, Oxford University Press 2005; 1375.

3. Ludwig M., Utsch B., Monnens L. Recent advances in understanding the clinical and genetic heterogeneity of Dent’s disease. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2708–2717. DOI: 10.1093/ndt/gfl346

4. Thakker R. Pathogenesis of Dent’s disease and related syndromes of X-linked nephrolithiasis. Kidney Int 2000; 57: 787–793.

5. Bockenhauer D., Bokenkamp A., Nuutinen M., Unwin R., Van’t Hoff W., Sirimanna T., Vrljicak K., Ludwig M. Novel OCRL mutations in patients with Dent-2 disease. J Pediatr Genet 2012; 1: 15–23. DOI: 10.3233/PGE-2012–005

6. Ludwig M., Utsch B., Balluch B., Fründ S., Kuwertz-Bröking E., Bökenkamp A. Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations. Pediatr Nephrol 2006; 21: 1241–1250. DOI: 10.1007/s00467-006-0172-9

7. Hoopes R.Jr., Raja K., Koich A., Hueber P., Reid R., Knohl S.J., Scheinman S.J. Evidence for genetic heterogeneity in Dent’s disease. Kidney Int 2004; 65: 1615–1620. DOI: 10.1111/j.1523–1755.2004.00571.x

8. Edvardsson V., Goldfarb D., Lieske J Beara-Lasic L., Anglani F., Milliner D.S., Palsson R. Hereditary causes of kidney stones and chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2013; 28: 1923–1942. DOI: 10.1007/s00467-012-2329-z

9. Devuyst O., Thakker R. Dent’s disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 28. DOI: 10.1186/1750-1172-5-28

10. Scheinman S. X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: clinical syndromes and chloride channel mutations. Kidney Int 1998; 53: 3–17.

11. Raja K., Schurman S., D’mello R.. Blowey D., Goodyer P., Van Why S., Ploutz-Snyder R.J., Asplin J., Scheinman S.J. Responsiveness of hypercalciuria to thiazide in Dent’s disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2938–2944.

12. Blanchard A., Vargas-Poussou R., Peyrard S., Mogenet A., Baudouin V., Boudailliez B., Charbit M. et al. Effect of hydrochlorothiazide on urinary calcium excretion in Dent disease: an uncontrolled trial. Am J Kidney Dis 2008; 52: 1084– 1095. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.08.021