Ассоциация полиморфизма 6986A>G гена CYP3A5 с эффективностью противовоспалительной терапии у детей с бронхиальной астмой

Основными препаратами контролирующей терапии бронхиальной астмы у детей являются ингаляционные глюкокортикостероиды. В их метаболизме принимает участие цитохром р450 семейства 3А (CYP3A). В дыхательных путях основная роль принадлежит изоферменту CYP3A5. В гене CYP3A5, кодирующем данный изофермент, описан полиморфизм 6986A>G.

Цель исследования. Оценка связи полиморфизма 6986A>G гена CYP3A5 с эффективностью лекарственных средств у детей с бронхиальной астмой.

Материалы и методы. Обследованы 108 детей в возрасте от 6 до 17 лет с бронхиальной астмой. Осуществлялось динамическое амбулаторно-поликлиническое наблюдение больных аллергологом с оценкой контроля симптомов заболевания и соответствующей коррекцией базисной терапии. У всех детей выполнено генотипирование по полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5.

Результаты. Десять (9,26%) детей были гетерозиготами по  полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5 (генотип AG). Получены статистически значимые различия по частоте генотипа AG между пациентами, получающими объем контролирующей терапии бронхиальной астмы 1–2-й ступени, и пациентами с объемом контролирующей терапии 3-й ступени и выше в соответствии с критериями GINA (р=0,031). В группе с тяжелой бронхиальной астмой число гетерозигот по полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5 было достоверно больше, чем среди детей с легким течением заболевания (р=0,029).

Заключение. Генотип AG и  аллель А  (ген CYP3A5, полиморфизм A6986A>G) ассоциированы с  потребностью в  большем объеме контролирующей терапии при бронхиальной астме и служат фактором риска более тяжелого течения заболевания.

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2018; http://www.ginasthma.org/

2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017; 160 [National program “Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention. 5th revised and enlarged edition. M.: Original-maket, 2017; 160. (in Russ)]

3. Клинические рекомендации «Бронхиальная астма у детей» // https://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/ file/kr_bronhast.pdf [Clinical recommendations «Bronchial asthma in children» // https://www.pediatr-russia.ru/sites/ default/files/file/kr_bronhast.pdf (in Russ)]

4. Murai T., Reilly C.A., Ward R.M., Yost G.S. The inhaled glucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivates cytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme. Chem Res Toxicol 2010; 23: 1356–1364. DOI: 10.1021/tx100124k

5. Пономаренко Т.М., Сычев Д.А., Чикало А.О., Бердникова Н.Г., Кукес В.Г. Система цитохрома Р450 в легких: роль в патогенезе заболеваний и фармакокинетике лекарственных средств. Фармакокинетика ифармакодинамика 2012; 1(4): 25–28. [PonomarenkoT.M., Sychov D.A., Chikalo A.O., Berdnikova N.G., Kukes V.G. Cytochrome P450 system in the lungs: role in the pathogenesis of diseases and pharmacokinetics of drugs. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2012; 1(4): 25–28. (in Russ)]

6. Застрожина А.К., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы. Клиническая фармакология и терапия 2018; 27(4): 64–68. [Zastrozhina A.K., Sychev D.A. Pharmacogenetic aspects of the efficacy and safety of inhaled glucocorticosteroids in bronchial asthma. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya 2018; 27(4): 64– 68. DOI: 10.32756/0869-5490-2018-5-64-68. (in Russ)]

7. Daley Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R., Pereira A., Dallow N. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men. Br J Clin Pharmacol 2001; 51(5): 400–409. DOI: 10.1046/j.0306- 5251.2001.01374.x

8. Quaranta S., Chevalier D., Allorfe D., Lo-Guidice J.M., MigotNabias F., Kenani A. et al. Ethnic differences in the distribution of CYP3A5 gene polymorphisms. Xenobiotica 2006; 36: 1191–2000. DOI: 10.1080/00498250600944300

9. Thum T., Erpenbeck V.J., Moeller J., Hohlfeld J.M., Krug N., Borlak J. Expression of Xenobiotic Metabolizing Enzymes in Different Lung Compartments of Smokers and Nonsmokers. Environ Health Perspect 2006; 114(11): 1655–1661. DOI: 10.1289/ehp.8861

10. Seo T., Pahwa P., McDuffie H., Yurube K., Egoshi M., Umemoto Y. et al. Association between cytochrome P450 3A5 polymorphism and the lung function in Saskatchewan grain workers. Pharmacogenet Genomics 2008; 18(6): 487–493. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fb02ba

11. Stockmann C., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Uchida D.A., Monson S. et al. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr 2013; 162: 1222–1227, e1-2. DOI: 10.1016/j. jpeds.2012.11.031

12. Stockmann C., Reilly C.A., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Stone B. et al. Effect of CYP3A5*3 on asthma control among children treated with inhaled beclomethasone. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2): 505–507. DOI: 10.1016/j. jaci.2015.02.009

13. Juniper E.F., Gruffydd-Jones K., Ward S., Svensson K. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J 2010; 36: 1410–1416. DOI: 10.1183/09031936.00117509

14. Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P. et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 59–65. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.09.008

15. Liu A.H., Zeiger R., Sorkness C., Mahr T., Ostrom N., Burgess S. et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.12.662