Терапевтический эффект мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, полученных из пуповины человека, у пациента с синдромом Криглера–Найяра I типа

Представлены результаты внутривенной трансплантации аллогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, полученных из пуповины человека, ребенку с синдромом Криглера–Найяра I типа в течение первых 2 лет жизни. Целью терапии явилось уменьшение продолжительности фототерапии при  поддержании безопасного уровня билирубина в сыворотке крови.

В представленном наблюдении фототерапия была начата ребенку в возрасте 5 сут жизни, когда уровень билирубина составил 340 мкмоль/л, и  проводилась в  течение 16–18 ч ежедневно в  неонатальном периоде. В  дальнейшем продолжительность фототерапии была уменьшена до 14–16 ч. При этом уровень билирубина варьировал от 329 до 407 мкмоль/л. В возрасте 2 мес жизни было принято решение о проведении терапии мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками, на фоне которой отмечалось значительное снижение продолжительности фототерапии до 2 ч в день. В течение всего периода наблюдения, составляющего 2 года к  моменту написания данной статьи, ребенок получил 6 введений мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. Положительный эффект развивался в течение 4–7 дней после введения и сохранялся в течение 2–3 мес. Во время и после трансплантации не было отмечено побочных эффектов или осложнений.

Таким образом, внутривенная трансплантация мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток является эффективной технологией лечения синдрома Криглера–Найяра I типа, уменьшающей потребность в  проведении фототерапии, значительно улучшающей качество жизни пациентов и продлевающей жизнь с нативной печенью. 

1. Crigler J.F., Najjar V.A. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus. Pediatrics 1952; 10: 169–180.

2. Servedio V., d’Apolito M., Maiorano N., Minuti B., Torricelli F., Ronchi F. et al. Spectrum of UGT1A1 mutations in Crigler–Najjar (CN) syndrome patients: identification of twelve novel alleles and genotype-phenotype correlation. Hum. Mutat 2005; 25: 325–329. DOI: 10.1002/9322

3. Haustein M.D., Read D.J., Steinert J.R., Pilati N., Dinsdale D., Forsythe I.D. Acute hyperbilirubinaemia induces presynaptic neurodegeneration at a central glutamatergic synapse. J Physiol (Lond.) 2010; 588: 4683–4693. DOI: 10.1113/jphysiol.2010.199778

4. Hachiya Y., Hayashi M. Bilirubin encephalopathy: a study of neuronal subpopulations and neurodegenerative mechanisms in 12 autopsy cases. Brain Dev 2008; 30: 269–278. DOI: 10.1016/j.braindev.2007.08.013

5. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Нароган М.В. Желтухи новорожденных. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019; 192.

6. Дегтярев Д.Н, Иванова (Дегтярева) А.В., Сигова Ю.А. Синдром Криглера–Найара. Российский вестник перинатологии и педиатрии 1998; 4: 44–48.

7. Fox I.J., Chowdhury J.R. Hepatocyte transplantation. Am J Transplant 2004; 4(Suppl 6): 7–13. DOI: 10.1016/j. jhep.2004.04.009

8. Dhawan A., Mitry R.R., Hughes R.D. Hepatocyte transplantation for liver-based metabolic disorders. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 431–435. DOI: 10.1007/s10545-006-0245-8

9. Silachev D.N., Kondakov A.K., Znamenskii I.A., Kurashvili Y.B., Abolenskaya A.V., Antipkin N.R. et al. The Use of Technetium-99m for Intravital Tracing of Transplanted Multipotent Stromal Cells. Bull Exp Biol Med 2016; 162: 153–159. DOI: 10.1007/s10517-016-3565-1

10. Zhang Z., Lin H., Shi M., Xu R., Fu J. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27(Suppl 2): 112–120. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.07024.x

11. Alfaifi M., Eom Y.W., Newsome P.N., Baik S.K. Mesenchymal stromal cell therapy for liver diseases. J Hepatol 2018; 68: 1272–1285. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.01.030

12. Lim R. Concise Review: Fetal Membranes in Regenerative Medicine: New Tricks from an Old Dog? Stem Cells Transl Med 2017; 6: 1767–1776. DOI: 10.1002/sctm.16-0447

13. Toyserkani N.M., Jørgensen M.G., Tabatabaeifar S., Jensen C.H., Sheikh S.P., Sørensen J.A. Concise Review: A Safety Assessment of Adipose-Derived Cell Therapy in Clinical Trials: A Systematic Review of Reported Adverse Events. Stem Cells Transl Med 2017; 6: 1786–1794. DOI: 10.1002/sctm.17-0031

14. Ribes-Koninckx C., Ibars E.P., Calzado Agrasot M.Á., BonoraCentelles A., Miquel B.P., Vila Carbó J.J. et al. Clinical outcome of hepatocyte transplantation in four pediatric patients with inherited metabolic diseases. Cell Transplant 2012; 21: 2267–2282. DOI: 10.3727/096368912X637505

15. Tolosa L., Pareja-Ibars E., Donato M.T., Cortés M., López S., Jiménez N. et al. Neonatal livers: a source for the isolation of good-performing hepatocytes for cell transplantation. Cell Transplant 2014; 23: 1229–1242. DOI: 10.3727/096368913X669743

16. Tsuchiya A., Kojima Y., Ikarashi S., Seino S., Watanabe Y., Kawata Y., Terai S. Clinical trials using mesenchymal stem cells in liver diseases and inflammatory bowel diseases. Inflamm Regen 2017; 37: 16. DOI: 10.1186/s41232-017-0045-6

17. Tolosa L., López S., Pareja E., Donato M.T., Myara A., Nguyen T.H. et al. Human neonatal hepatocyte transplantation induces long-term rescue of unconjugated hyperbilirubinemia in the Gunn rat. Liver Transpl 2015; 21: 801–811. DOI: 10.1002/lt.24121

18. Kobayashi K., Suzuki K. Mesenchymal Stem/Stromal CellBased Therapy for Heart Failure – What Is the Best Source? Circ J 2018; 82: 2222–2232. DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0786

19. Kwon A., Kim Y., Kim M., Kim J., Choi H., Jekarl D.W. et al. Tissue-specific Differentiation Potency of Mesenchymal Stromal Cells from Perinatal Tissues. Sci Rep 2016; 6: 23544. DOI: 10.1038/srep23544

20. Fitzpatrick E., Wu Y., Dhadda P., Hughes R.D., Mitry R.R., Qin H. et al. Coculture with mesenchymal stem cells results in improved viability and function of human hepatocytes. Cell Transplant 2015; 24: 73–83. DOI: 10.3727/096368913X674080

21. Campard D., Lysy P.A., Najimi M., Sokal E.M. Native umbilical cord matrix stem cells express hepatic markers and differentiate into hepatocyte-like cells. Gastroenterology 2008; 134(3): 833–848. DOI: 10.3390/cells1041061 Sep 07, 2014

22. Bishi D.K., Mathapati S., Venugopal J.R., Guhathakurta S., Cherian K.M., Verma R.S., Ramakrishna S.A. Patient-Inspired Ex Vivo Liver Tissue Engineering Approach with Autologous Mesenchymal Stem Cells and Hepatogenic Serum. Adv Healthc Mater 2016; 5: 1058–1070. DOI: 10.1002/adhm.201500897

23. Aurich H., Sgodda M., Kaltwasser P., Vetter M., Weise A., Liehr T. et al. Hepatocyte differentiation of mesenchymal stem cells from human adipose tissue in vitro promotes hepatic integration in vivo. Gut 2009; 58: 570–581. DOI: 10.1136/gut.2008.154880

24. Jin S.-Z., Liu B.-R., Xu J., Gao F.-L., Hu Z.-J., Wang X.-H. et al. Ex vivo-expanded bone marrow stem cells home to the liver and ameliorate functional recovery in a mouse model of acute hepatic injury. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2012; 11(1): 66–73. DOI: 10.1016/S1499-3872(11)60127-6

25. Falcão A.S., Silva R.F.M., Vaz A.R., Gomes C., Fernandes A., Barateiro A. et al. Cross-talk between neurons and astrocytes in response to bilirubin: adverse secondary impacts. Neurotox Res 2014; 26: 1–15. DOI: 10.1007/s12640-013-9427-y

26. Amini N., Vousooghi N., Hadjighassem M., Bakhtiyari M., Mousavi N., Safakheil H. et al. Efficacy of Human Adipose Tissue-Derived Stem Cells on Neonatal Bilirubin Encephalopathy in Rats. Neurotox Res 2016; 29: 514–524. DOI: 10.1007/s12640-016-9599-3

27. Uccelli A., Benvenuto F., Laroni A., Giunti D. Neuroprotective features of mesenchymal stem cells. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24: 59–64. DOI: 10.1016/j.beha.2011.01.004

28. Katagiri H., Kushida Y., Nojima M., Kuroda Y., Wakao S., Ishida K. et al. A Distinct Subpopulation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells, Muse Cells, Directly Commit to the Replacement of Liver Components. Am J Transplant 2016; 16: 468–483. DOI: 10.1111/ajt.13537.

29. Kuo T.K., Hung S.-P., Chuang C.-H., Chen C.-T., Shih Y. R.V., Fang S.-C.Y. et al. Stem cell therapy for liver disease: parameters governing the success of using bone marrow mesenchymal stem cells. Gastroenterology 2008; 134: 2111– 2121, 2121.e1–3. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.015

30. Wang L., Li J., Liu H., Li Y., Fu J., Sun Y. et al. Pilot study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transfusion in patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28(Suppl 1): 85–92. DOI: 10.1111/jgh.12029