Диагностика и лечение биоптериндефицитной гиперфенилаланинемии

Термин «фенилкетонурия» объединяет несколько генетически гетерогенных заболеваний из группы наследственных нарушений обмена аминокислот, ключевым биохимическим признаком которых является стойкое повышение уровня фенилаланина в крови – гиперфенилаланинемия. Фенилкетонурия представляет собой наиболее распространенное заболевание из указанной группы, ее частота в РФ 1:7140 новорожденных. К редким причинам гиперфенилаланинемии относятся кофакторные (биоптериндефицитные) формы, связанные с дефектом тетрагидробиоптерина, что ведет к метаболическим блокам на путях превращения фенилаланина в тирозин и синтеза предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда – L-допы и 5-окситриптофана. Отличительной особенностью всех кофакторных форм гиперфенилаланинемии является неэффективность изолированной малобелковой диетотерапии В комплексе лечения больных используется кофакторная терапия сапроптерином в сочетании с коррекцией нейромедиаторных расстройств. Представлена история болезни ребенка с тяжелой формой биоптериндефицитной гиперфенилаланинемии, обусловленной дефектом гена PTS. Клинический пример иллюстрирует трудности диагностики кофакторной гиперфенилаланинемии и длительного индивидуального подбора доз препаратов для медикаментозного лечения. 

1. Новиков П.В., Ходунова А.А. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Рос вестн перинатол и педиат 2012; 57: 5: 5—12 (Novikov P.V., Hodunova A.A. The first results of extended neonatal screening for hereditary metabolic diseases in the Russian Federation. Ros Vestn Perinatol i Pediat 2012; 57: 5: 5—12.)

2. Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 3: 333—342. doi: 10.1007/s10545-009-1067-2.

3. Blau N., Hennermann J.B., Langenbeck U., Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab 2011; 104: Suppl: 2—9. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.08.017.

4. Thöny B., Auerbach G., Blau N. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochem J 2000; 347: 1—16. doi: 10.1042/0264-6021:3470001.

5. Werner E.R., Blau N., Thony B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. Biochem J 2011; 438: 397— 414.

6. Opladen T., Hoffmann G.F., Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 6: 963—973. doi: 10.1007/s10545-012-9506-x.

7. Coskun T., Ozalp I., Tokatli A. et al. Hyperphenylalaninaemia due to tetrahydrobiopterin deficiency: a report of 16 cases. J Inherit Metab Dis 1993; 16: 3: 605—607.

8. Dhondt J.L. Lessons from 30 years of selective screening for tetrahydrobiopterin deficiency. J Inherit Metab Dis 2010; 33: Suppl 2: 219-223. doi: 10.1007/s10545-010-9091-9.

9. Lindner M., Gramer G., Haege G. et al. Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases--report of 10 years from South-West Germany. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 44. doi: 10.1186/1750—1172—6-44.

10. Ye J., Liu X., Ma X. et al. Screening for tetrahydrobiopterin deficiency among hyperphenylalaninemia patients in Southern China. Chin Med J 2002; 115: 2: 217—221.

11. Moradi K., Alibakhshi R., Khatami S. The proportion of tetrahydrobiopterin deficiency and PAH gene deficiency variants among cases with hyperphenyalaninemia in Western Iran. Indian J Hum Genet 2013; 19: 4: 454—458. doi: 10.4103/0971- 6866.124375

12. Smith I., Lloyd J. Atypical phenylketonuria accompanied by a severe progressive neurological illness unresponsive to dietary treatment. Arch Dis Child 1974; 49: 3: 245.

13. Львова О.А., Орлова А.Е., Гусев В.В. и др. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологии нервной системы. Электронный научный журнал «Системная интеграция в здравоохранении» 2010;•4: 10: www.sys-int.ru/sites/default/ files/sys_int_85_4_10_2010_0.pdf. (L’vova O.A., Orlova A.E., Gusev V.V. et al. The role of nitric oxide in health and disease of the nervous system. Electronic scientific journal «System Integration in Health Care» 2010;•4: 10: www.sys-int. ru/sites/default/files/sys_int_85_4_10_2010_0.pdf)

14. Roze E., Vidailhet M., Blau N. et al. Long-term follow-up and adult outcome of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Mov Disord 2006; 21: 2: 263—266.

15. Lee N.C., Cheng L.Y., Liu T.T. et al. Long-term follow-up of Chinese patients who received delayed treatment for 6-pyruvoyl- tetrahydropterin synthase deficiency. Mol Genet Metab 2006; 87: 2: 128—134.

16. Leuzzi V., Carducci C.A., Carducci C.L. et al. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of 6-pyruvoyl- tetrahydropterin synthase deficiency. Clin Genet 2010; 77: 3: 249—257. doi: 10.1111/j.1399—0004.2009.01306.x.

17. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии. М 2013; 12. http://www. med-gen.ru›docs/phenylketonuria.pdf. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of phenylketonuria. M 2013; 12. http://www.med-gen.ru›docs/phenylketonuria.pdf)

18. Mitchell J.J., Wilcken B., Alexander I. et al. Tetrahydrobiopterin- responsive phenylketonuria: the New South Wales experience. Mol Genet Metab 2005; 86: Suppl 1: S81—85.

19. Lindegren M.L., Krishnaswami S., Reimschisel T. et al. A Systematic Review of BH4 (Sapropterin) for the Adjuvant Treatment of Phenylketonuria. JIMD Rep 2013; 8: 109—119. doi: 10.1007/8904_2012_168.