Исследование уровня эритропоэтина и индуцированного гипоксией фактора 1-альфа в крови у детей и подростков с анемией на стадии С1–5 хронической болезни почек

Цель исследования. Изучить показатели дефицита железа, уровни гемоглобина, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора 1-альфа (HIF-1α) в крови у детей с анемией при хронической болезни почек на стадии С1–5 до диализа и на его фоне, получающих и не получающих препараты железа и эритропоэтинстимулирующие препараты, для установления роли HIF-1α в регуляции синтеза эритропоэтина и эритропоэза.

Результаты. Пациенты (n=80) с анемией и хронической болезнью почек были разделены на 3 группы: 1-я – 32 пациента с хронической болезнью почек стадии С1–5 до диализа, не получающие терапию; 2-я – 18 больных до диализа с хронической болезнью почек стадии С2–5, получающие терапию препаратами железа и эритропоэтинстимулирующими препаратами; 3-я – 30 пациентов на диализе с хронической болезни почек стадии С3–5, получающие препараты железа и эритропоэтинстимулирующие препараты. В 1-й группе выявлен повышенный по сравнению с нормой уровень эритропоэтина (28,65±3,66 ММЕ/мл) и HIF-1α (0,089±0,011 нг/мл; p=0,014 и p=0,005 соответственно), во 2-й группе – 63,01±14,84 мМЕ/мл и 0,138±0,025 нг/мл; p=0,0088 и p=0,005 соответственно). В 3-й группе выявлен повышенный по сравнению с нормой уровень HIF-1α (0,098±0,01 нг/мл; p=0,005).

Заключение. Повышение концентрации HIF-1α у детей с анемией при стадии С1–5 хронической болезни почек до диализа и на его фоне, получающих и не получающих препараты железа и эритропоэтинстимулирующие препараты, подтверждает роль HIF-1α в регуляции синтеза эритропоэтина и эритропоэза при анемии. 

1. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements 2012; 2(4): 279–335.

2. Anaemia management in people with chronic kidney disease overview. National Institute for health and care excellence. https://pathways.nice.org.uk/pathways/anaemia-management-in-people-with-chronic-kidney-disease

3. Шило В.Ю., Земченков А.Ю., Гуревич К.Я., Добронравов В.А., Лысенко (Козловская) Л.В., Ермоленко В.М. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Нефрология и диализ 2016; 18(1): 19–34. [Shilo V.Yu. Zemchenkov A.Ju. Gurevich K.Ja. Dobronravov V.A. Lysenko (Kozlovskaja) L.V., Ermolenko V.M. Russian national guidelines for the diagnosis and treatment of anemia in chronic kidney disease. Nefrologiya i dializ (Nephrology and dialysis) 2016; 18(1): 19–34. (In Russ.)]

4. Atkinson M.A. Hepcidin in anemia of chronic kidney disease: review for the pediatric nephrologist. Pediatr nephrol 2012; 27(1): 33–40. DOI: 10.1007/s00467-011-1832-y

5. Krishnan A.R., Trinder D., Chua A.C., Chakera A., Ramm G.A., Olynyk J.K. Anaemia of chronic kidney disease: what we know now. J Ren Hepat Disord 2017; 1(1): 11–19. DOI: 10.15586/ jrenhep.2017.5

6. Locatelli F., Fishbane S., Block G.A., Macdougall I.C. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol 2017; 45(3): 187–199. DOI: 10.1159/000455166

7. Sonkar S.K., Singh N.K., Sonkar G.K., Pandey S., Bhosale V., Kumar A. et al. Association of hepcidin and anemia in early chronic kidney disease. Saudi J Kidney Dis Transpl 2019; 30(2): 315–324. DOI: 10.4103/1319-2442.256838

8. Gupta N., Wish J.B. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients with CKD. Am J Kidney Dis 2017; 69(6): 815– 826. DOI: 10.1053/j.ajkd.2016.12.011

9. Haase V.H. Hypoxia-inducible factor signaling in the development of kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair 2012; 5(1): 1–16. DOI: 10.1186/1755-1536-5-S1-S16

10. Wegner R.H., Hoogewijs D. Regulated oxygen sensing by protein hydroxylation in renal erythropoietin-producing cells. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 298: 1287–1296. DOI: 10.1152/ajprenal.00736.2009

11. Nangaku M., Inagi R., Miyata T., Fujita T. Hypoxia and hypoxia-inducible factor in renal disease. Nephron Exp Nephrol 2008; 110(1): e1–7. DOI: 10.1159/000148256

12. Лысова Е.В., Савенкова Н.Д. Механизмы развития и тяжесть синдрома анемии при хронической болезни почек у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2015; 60(3): 31–36. [Lysova E.V., Savenkova N.D. Mechanisms for development of anemia and its severity in children with chronic kidney disease. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2015; 60(3): 31–36. (In Russ.)]

13. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl. 1): S1–266. 14. Hogg R.J., Furth S., Lemley K.V., Portman R., Schwartz G.J., Coresh J. et al. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification. Pediatrics 2003; 111(6): 1416–1421. DOI: 10.1542/peds.111.6.1416

14. Приходина Л.С., Длин В.В., Игнатова М.С. Структура хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей: 5-летнее одноцентровое исследование. Педиатр 2011; 2(1): М31. [Prikhodina L.S., Dlin V.V., Ignatova M.S. The structure of chronic renal failure (CRF) in children: 5-year single-center study. Pediatr 2011; 2 (1): M31. (In Russ.)]

15. Ishikura K., Uemura O., Hamasaki Y., Nakai H., Ito S., Harada R. et al. Insignificant impact of VUR on the progression of CKD in children with CAKUT. Pediatr Nephrol 2016; 31(1): 105–112. DOI: 10.1007/s00467-015-3196-1

16. Ingelfinger J.R., Kalantar-Zadeh K., Schaefer F. World Kidney Day 2016: averting the legacy of kidney disease – focus on childhood. Pediatr Nephrol 2016; 31(3): 343–348. DOI: 10.1007/s00467-015-3255-7

17. Hamed E.A., El-Abaseri T.B., Mohamed A.O., Ahmed R.A., El-Metwally T.H. Hypoxia and oxidative stress markers in pediatric patients undergoing hemodialysis: cross section study. BMC Nephrol 2012; 13: 136. DOI: 10.1186/1471-236913-136

18. Mong Hiep T.T., Ismaili K., Collart F., Van Damme-Lombaerts R., Godefroid N., Ghuysen M-S. et al. Clinical characteristics and outcomes of children with stage 3–5 chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2010; 25(5): 935–940. DOI: 10.1007/s00467-009-1424-2

19. Kamath N., Iyengar A.A. Chronic Kidney Disease (CKD): an observational study of etiology, severity and burden of comorbidities. Indian J Pediatr 2017; 84(11): 822–825. DOI: 10.1007/s12098-017-2413-2

20. Harambat J., van Stralen K.J., Kim J.J., Tizard E.J. Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol 2012; 27(3): 363–73. DOI: 10.1007/s00467-011-1939-1

21. Игнатова М.С., Длин В.В. Приоритетные исследования в детской нефрологии (к 40-летию отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии). Российский вестник перинатологии и педиатрии 2010; 6: 62–68. [Ignatova M.S., Dlin V.V. Priority studies in pediatric nephrology (on the occasion of the 40-th anniversary of the Department of Hereditary and Acquired Renal Diseases, Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery) Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2010; 6: 62–68. (In Russ.)]

22. Baracco R., Saadeh S., Valentini R., Kapur G., Jain A., Mattoo T. K. Iron deficiency in children with early chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2011; 26(11): 2077–2080. DOI: 10.1007/s00467-011-1946-2

23. Бородулин В.Б., Бычков Е.Н., Протопопов А.А., Ребров А.П., Шевченко О.В., Нестеренко О.В. и др. Эритропоэтин – маркер хронической болезни почек на доклинической стадии. Фундаментальные исследования 2013; 11–1: 22–26. [Borodulin V.B., Bychkov E.N., Protopopov A.A., Rebrov A.P., Shevchenko O.V., Nesterenko O.V. et al. Erythropoietin is a marker of chronic kidney disease at the pre-clinical stage. Fundamental’nye issledovaniya (Fundamental research) 2013; 11–1: 22–26. (In Russ.)]

24. Hung T.W., Liou J.H., Yeh K.T., Tsai J.P., Wu S.W., Tai H.C. et al. Renal expression of hypoxia inducible factor-1α in patients with chronic kidney disease: a clinicopathologic study from nephrectomized kidneys. Indian J Med Res 2013; 137(1): 102–110.

25. Lysova E., Savenkova N. Interrelation of erythropoietin (EPO), hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) and the glomer

26. ular filtration rate (GFR) by anemia in children with chronic kidney disease (CKD). Abstracts of the 50th Anniversary European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) Meeting, Glasgow, September 2017. Pediatr Nephrol 2017; 32: 1709. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00467017-3753-x.pdf

27. Zhong H., Zhou T., Li H., Zhong Z. The role of hypoxia-inducible factor stabilizers in the treatment of anemia in patients with chronic kidney disease. Drug Des Devel Ther 2018; 12: 3003–3011. DOI: 10.2147/DDDT.S175887

28. Sakashita M., Tanaka T., Nangaku M. Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitors to Treat Anemia in Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol 2019; 198: 112–123. DOI: 10.1159/000496531

29. Bonomini M., Del Vecchio L., Sirolli V., Locatelli F. New Treatment Approaches for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2016; 67(1): 133–142. DOI: 10.1053/j.ajkd.2015.06.030

30. Besarab A., Provenzano R., Hertel J., Zabaneh R., Klaus S.J., Lee T. et al. Randomized placebo-controlled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat (FG-4592) to treat anemia in nondialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD) patients. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(10): 1665–1673. DOI: 10.1093/ndt/gfv302

31. Kular D., Mabdougall I.С. HIF stabilizers in the management of renal anemia: from bench to bedside to pediatrics. Pediatr Nephrol 2019; 34: 365–378. DOI: 10.1007/s00467-017-3849-3