Аутосомно-доминантная умственная отсталость, связанная с геном MED13L

Умственная отсталость — широко распространенная группа заболеваний, встречающаяся у 1–3% населения. Более половины случаев умственной отсталости обусловлены различными генетическими причинами, в том числе моногенными. В статье описаны три клинических наблюдения MED13L-связанной умственной отсталости с аутосомно-доминантным типом наследования. Методами массового параллельного секвенирования у больных выявлены ранее не описанные, вероятно, патогенные варианты p.Cys118delinsTrpSer и p.Gln2111fs, а также ранее описанная мутация p.Pro866Leu в гене MED13L (NM_015335). Особый интерес представил семейный случай с двумя больными детьми от разных браков матери. В данной семье мутация, обнаруженная у обоих детей, не была обнаружена у матери (исследовали клетки крови и буккальный эпителий). Мы предполагаем наличие материнского гонадного мозаицизма, что позволяет рекомендовать семьям с подтвержденными случаями MED13L-ассоциированной умственной отсталости планировать беременность с проведением пренатальной или преимплантационной диагностики. Показано, что заболевание имеет широкое клиническое разнообразие и различается по тяжести даже в пределах одной семьи.

1. Лавров А.В., Банников А.В., Чаушева А.И., Дадали Е.Л. Генетика умственной отсталости. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61(6): 13–20.

2. Vissers L., de Ligt J., Gilissen C., Janssen I., Steehouwer M., de Vries P. et al. A de novo paradigm for mental retardation. Nat Publ Gr 2010; 42(12): 1109–1112. DOI: 10.1038/ng.712

3. Muncke N., Jung C., Rüdiger H., Ulmer H., Roeth R., Hubert A. et al. Missense Mutations and Gene Interruption in PROSIT240, a Novel TRAP240-Like Gene, in Patients with Congenital Heart Defect (Transposition of the Great Arteries). Circulation 2003; 108(23): 2843–2850. DOI: 10.1161/ 01.CIR.0000103684.77636.CD

4. Tørring P.M., Larsen M.J., Brasch-Andersen C., Krogh L.N., Kibæk M., Laulund L. et al. Is MED13L-related intellectual disability a recognizable syndrome? Eur J Med Genet 2019; 62(2): 129–136. DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.06.014

5. Wieczorek D. Autosomal dominant intellectual disability. Medgen 2018; 30(3): 318–322. DOI: 10.1007/s11825–018– 0206–2

6. The Deciphering Developmental Disorders Study., Fitzgerald T., Gerety S., Jones W., Van Kogelenberg M., King D. et al. Largescale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature 2015; 519(7542): 223–228. DOI: 10.1038/ nature14135

7. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности днк человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (mps) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3–23.

8. Smol T., Petit F., Piton A., Keren B., Sanlaville D., Afenjar A. et al. MED13L-related intellectual disability : involvement of missense variants and delineation of the phenotype. Neurogenetics 2018; 19(2): 93–103. DOI: 10.1007/s10048–018– 0541–0

9. Asadollahi R., Zweier M., Gogoll L., Schiffmann R., Sticht H., Steindl K. et al. Genotype-phenotype evaluation of MED13L defects in the light of a novel truncating and a recurrent missense mutation. Eur J Med Genet 2017; 60(9): 451–464. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.06.004

10. Aoi H., Mizuguchi T., Ceroni J.R., Kim V.E.H., Furquim I., Honjo R.S. et al. Comprehensive genetic analysis of 57 families with clinically suspected Cornelia de Lange syndrome. J Hum Genet 2019; 64(10): 967–978. DOI: 10.1038/s10038– 019–0643-z

11. Utami K.H., Winata C.L., Hillmer A.M., Aksoy I., Long H.T., Liany H. et al. Impaired development of neural-crest cellderived organs and intellectual disability caused by MED13L haploinsufficiency. Hum Mutat 2014; 35(11): 1311–1320. DOI: 10.1002/humu.22636

12. Yamamoto T., Shimojima K., Ondo Y., Shimakawa S., Okamoto N. MED13L haploinsufficiency syndrome: A de novo frameshift and recurrent intragenic deletions due to parental mosaicism. Am J Med Genet Part A 2017; 173(5): 1264– 1269. DOI: 10.1002/ajmg.a.38168

13. Helderman-van Den Enden A.T., de Jong R., den Dunnen J..T, Houwing-Duistermaat J.J., Kneppers A.L., Ginjaar H.B. et al. Recurrence risk due to germ line mosaicism: Duchenne and Becker muscular dystrophy. Clin Genet 2009; 75(4): 465– 472. DOI: 10.1111/j.1399–0004.2009.01173.x