Микофенолата мофетил в терапии первичного нефротического синдрома у детей

Идиопатический нефротический синдром — наиболее частое гломерулярное заболевание у детей с распространенностью 1,15–16,9 случая на 100 тыс. детей в год во всем мире. В ряде случаев нефротический синдром имеет часто рецидивирующее течение или формируется зависимость от стероидной терапии, что обусловливает необходимость назначения иммуносупрессивной терапии. До настоящего времени в клинической практике нет однозначного подхода среди врачей к ведению пациентов с нефротическим синдромом, особенно если это касается дальнейшего выбора иммуносупресивной терапии. Из-за серьезных побочных эффектов длительного приема кортикостероидов врачи назначают стероидные адъюванты для поддержания ремиссии и ограничения накопительного эффекта глюкокортикостероидов. Предполагается, что среди адъювантов микофенолат мофетил (активной частью которого служит микофеноловая кислота) — наиболее предпочтительный вариант благодаря меньшему количеству нежелательных явлений, приемлемой переносимости и при этом высокой эффективности. В статье приводятся преимущества и особенности применения микофеноловой кислоты в клинической практике, а также данные по фармакодинамике и лекарственному мониторингу препарата, обсуждаются вопросы персонализированной   медицины.

1. Trautmann A., Boyer O., Hodson E., Bagga A., Gipson D.S., Samuel S. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2023; 38(3): 877–919. DOI: 10.1007/s00467–022–05739–3

2. Trautmann A., Vivarelli M., Samuel S., Gipson D., Sinha A., Schaefer F. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2020; 35(8): 1529–1561. DOI: 10.1007/s00467–020–04519–1

3. Noone D.G., Iijima K., Parekh R. Idiopathic nephrotic syndrome in children. The Lancet 2018; 392(10141): 61–74. DOI: 10.1016/S0140–6736(18)30536–1

4. Ehren R., Benz M.R., Brinkkötter P.T., Dötsch J., Eberl W.R., Gellermann J. et al. Pediatric idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome: diagnosis and therapy — short version of the updated German best practice guideline (S2e) — AWMF register no. 166–001, 6/2020. Pediatr Nephrol 2021; 36(10): 2971–2985. DOI: 10.1007/s00467–021–05135–3

5. Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(4): 19–24. DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–4–19–24

6. Hackl A., Zed S., Diefenhardt P., Binz-Lotter J., Ehren R., Weber L.T. The role of the immune system in idiopathic nephrotic syndrome. Mol Cell Pediatr 2021; 8(1): 18. DOI: 10.1186/s40348–021–00128–6

7. Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. The Lancet 1974; 304(7880): 556–560. DOI: 10.1016/S0140–6736(74)91880–7

8. Морозов С.Л., Длин В.В. К вопросу о стероидной терапии первичного нефротического синдрома у детей. Практическая медицина. 2020; 18(3): 26–31.

9. Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В. Значение экспрессии гена ABCB1 у детей с идиопатическим нефротическим синдромом. Нефрология 2021; 25(1): 83–89. DOI: 10.36485/1561– 6274–2021–25–1–83–89

10. Barbarino J.M., Staatz C.E., Venkataramanan R., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways. Pharmacogenetics and Genomics 2013; 23(10): 563–585. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328364db84

11. Dai Y., Hebert M.F., Isoherranen N., Davis C.L., Marsh C., Shen D.D. et al. Effect of CYP3A5 polymorphism on tacrolimus metabolic clearance in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34(5): 836–847. DOI: 10.1124/dmd.105.008680

12. Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В., Туркина Т.И., Сухоруков В.С. Анализ экспрессии генов по технологии nCounter Nanostring в медицинских исследованиях: опыт использования у детей с нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2019; 64(1): 110–115. DOI: 10.21508/1027–4065–2019–64–1–110–115)

13. Rong Y., Jun H., Kiang T.K.L. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in paediatric patients. Br J Clin Pharmacol 2021; 87(4): 1730–1757. DOI: 10.1111/bcp.14590

14. Игнатова М. С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(6): 29–44. DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–5–29–44

15. Na Takuathung M., Sakuludomkan W., Koonrungsesomboon N. The impact of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolic acid: systematic review and meta-analysis. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1291–1302. DOI: 10.1007/s40262–021–01037–7

16. Zhao W., Fakhoury M., Deschênes G., Roussey G., Brochard K., Niaudet P. et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of mycophenolic acid following administration of mycophenolate mofetil in de novo pediatric renal-transplant patients. J Clin Pharmacol 2010; 50(11): 1280–1291. DOI: 10.1177/0091270009357429

17. Funatogawa T., Narita Y., Tamura A., Mii K., Sugitani Y., Uchida T. Use of mycophenolate mofetil in patients with pediatric and adult primary nephrotic syndrome: information from a Japanese hospital claims database. Clin Exp Nephrol 2022; 26(10): 1005–1013. DOI: 10.1007/s10157–022–02233-w

18. Игнатова М.С. Детская нефрология. Руководство для врачей. Москва: Медицинское информационное агентство; 2011: 696.

19. Lamba V., Sangkuhl K., Sanghavi K., Fish A., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: mycophenolic acid pathway. Pharmacogenet Genomics 2014; 24(1): 73–79. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000010

20. Sherwin C.M.T., Fukuda T., Brunner H.I., Goebel J., Vinks A.A. The evolution of population pharmacokinetic models to describe the enterohepatic recycling of mycophenolic acid in solid organ transplantation and autoimmune disease: Clin Pharmacokin 2011; 50(1): 1–24. DOI: 10.2165/11536640–000000000–00000

21. Sobiak J., Resztak M., Chrzanowska M., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. The evaluation of multiple linear regression-based limited sampling strategies for mycophenolic acid in children with nephrotic syndrome Molecules [Internet] 2021; 26(12): 3723. DOI: 10.3390/molecules26123723

22. Hackl Á., Cseprekál O., Gessner M., Liebau M.C., Habbig S., Ehren R. et al. Mycophenolate mofetil therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome: does therapeutic drug monitoring make a difference? Therapeutic Drug Monitoring [Internet] 2016; 38(2): 274–279. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000258

23. Tellier S., Dallocchio A., Guigonis V., Saint-Marcoux F., Llanas B., Ichay L. et al. Mycophenolic Acid Pharmacokinetics and Relapse in Children with Steroid-Dependent Idiopathic Nephrotic Syndrome. CJASN [Internet] 2016; 11(10): 1777– 1782. DOI: 10.2215/CJN.00320116

24. Querfeld U., Weber L.T. Mycophenolate mofetil for sustained remission in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol [Internet] 2018; 33(12): 2253–2265. DOI: 10.1007/s00467–018–3970-y

25. Sobiak J., Jóźwiak A., Wziętek H., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. The application of inosine 5′-monophosphate dehydrogenase activity determination in peripheral blood mononuclear cells for monitoring mycophenolate mofetil therapy in children with nephrotic syndrome. Pharmaceuticals [Internet] 2020; 13(8): 200. DOI: 10.3390/ph13080200

26. Sobiak J., Resztak M., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. Inosine monophosphate dehydrogenase activity and mycophenolate pharmacokinetics in children with nephrotic syndrome treated with mycophenolate mofetil. Clin Exp Pharma Physiol 2022; 49(11): 1197–1208. DOI: 10.1111/1440–1681.13706

27. Hedstrom L. IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chem Rev 2009; 109(7): 2903–2928. DOI: 10.1021/cr900021w

28. Winnicki W., Fichtenbaum A., Mitulovič G., Herkner H., Regele F., Baier M. et al. Individualization of mycophenolic acid therapy through pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacodynamic testing. Biomedicines 2022; 10(11): 2882. DOI: 10.3390/biomedicines10112882

29. Kirpalani A., Rothfels L., Sharma A.P., Cuellar C.R., Filler G. Nephrotic state substantially enhances apparent mycophenolic acid clearance. Clin Nephrol [Internet] 2019; 91(3): 162– 171. DOI: 10.5414/CN109583

30. Nishimura T., Uemura O., Hibino S., Tanaka K., Kitagata R., Yuzawa S. et al. Serum albumin level is associated with mycophenolic acid concentration in children with idiopathic nephrotic syndrome. Eur J Pediatr [Internet] 2022; 181(3): 1159–1165. DOI: 10.1007/s00431–021–04294–7