Ассоциация генетических вариантов генов системы гемостаза c венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерскогинекологическим анамнезом

Тромбофилии представляют собой наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах. Идиопатические венозные тромбозы часто могут возникать в детском возрасте и также быть ассоциированными с определенными генетическими вариантами наследственной предрасположенности к тромбофилиям.

Цель исследования. Анализ ассоциации 8 генетических вариантов (F2 20210G>A, F5 1691G>A, F7 10976G>A, F13 G>T, ITGA2 807C>T, ITGB3 1565 T>C, PAI-1 –675 5G>4G) с венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Материал и методы. В основную группу были включены рожденные от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом 322 ребенка в возрасте от 7 до 14 лет (средний возраст 9,3 года), у которых в анамнезе были эпизоды венозных тромбозов различной локализации. Вгруппу сравнения были включены 159 здоровых детей в возрасте от 7 до 14 лет (средний возраст 9,5 года), которые не имели в анамнезе эпизодов венозных тромбозов и также были рождены от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Молекулярно-генетический анализ проводился методом ПЦР в реальном времени с автоматическим анализом кривых плавления.

Результаты. По результатам анализа ассоциаций генетических вариантов с венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, связь с данной патологией была установлена для следующих генетических вариантов: F5 1691G>A (генотип GA+AA; отношение шансов — ОШ 3,33; 95% доверительный интервал — ДИ 1,19–9,36), ITGA2 807C>T (генотип TT; ОШ 1,92; 95% ДИ 1,20–3,06) и гетерозиготный CT (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,10–1,93) и ITGB3 1565 T>C (генотип СС; ОШ 2,77; 95% ДИ 1,08–7,02) и TC (ОШ 1,40; 95% ДИ 1,07–1,83).

Заключение. Таким образом, мы установили ассоциацию 3 генетических вариантов (лейденская мутация FV Leiden, ITGA2 807C>T и ITGB3 1565 T>C) с венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

1. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, Pa.: Lippincott, 2006: 1827.

2. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005; 3(8): 1554- 1560. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01414.x

3. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1: 41- 50. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02493.x

4. Schellong S.M. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1: 51-54. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02490.x

5. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология 2007; 3: 32-40.

6. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb J 2006; 4: 15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15

7. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Смирнов А.Н., Погорельская Е.П., Маркова М.Л. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика. Русский медицинский журнал 2013; 17: 896-901.

8. Bates S.M., Greer I.A., Pabinger I., Sofaer S., Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 844S-886S. DOI: 10.1378/chest.08-0761

9. Шмаков Р.Г., Кирющенков П.А., Пырегов А.В., Виноградова М.А., Баев О.Р., Кан Н.Е. и др. Краткий протокол: Исследование системы гемостаза во время беременности и после родов. Акушерство и гинекология 2015; 4: 1-2.

10. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Мельников А.П. Ведение беременных с тромбофилией. Российский вестник акушера-гинеколога 2013; 13(4): 79-81.

11. Jordan F.L., Nandorff A. The familial tendency in thrombo-embolic disease. Acta Med Scand 1956; 156(4): 267-275. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1956.tb00084.x

12. Revel-Vilk S., Chan A., Bauman M., Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost 2003; 1(5): 915-921. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00158.x

13. van Ommen C.H., Heijboer H., Büller H.R., Hirasing R.A., Heijmans H.S., Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001; 139(5): 676-681. DOI: 10.1067/ mpd.2001.118192

14. Albisetti M., Moeller A., Waldvogel K., Bernet-Buettiker V., Cannizzaro V., Anagnostopoulos A. et al. Congenital prothrombotic disorders in children with peripheral venous and arterial thromboses. Acta Haematol 2007; 117(3): 149-155. DOI: 10.1159/000097462

15. Revel-Vilk S., Kenet G. Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease. Thromb Res 2006; 118(1): 59-65. DOI: 10.1016/j.thromres.2005.05.026

16. Ehrenforth S., Junker R., Koch H.G., Kreuz W., Münchow N., Scharrer I., Nowak-Göttl U. Multicentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Childhood Thrombophilia Study Group. Eur J Pediatr 1999; 158 Suppl 3: S97-104. DOI: 10.1007/ pl00014359

17. Жданова Л.В. Генетически детерминированные тромбофилии в детском возрасте. Вестник БГУ. Медицина и фармация 2015; 12: 114-122.

18. Момот А.П., Николаева М.Г. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. Гепаринопрофилактика. Медицинский Совет 2017; 13: 71-78. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-13-71-78

19. Hale S.A., Schonberg A., Badger G.J., Bernstein I.M. Relationship between prepregnancy and early pregnancy uterine blood flow and resistance index. Reprod Sci 2009; 16(11): 1091- 1096. DOI: 10.1177/1933719109341843

20. Walfish M., Neuman A., Wlody D. Maternal haemorrhage. Br J Anaesth 2009; 103 Suppl 1: i47-56. DOI: 10.1093/bja/aep303

21. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина 2012; 5: 22-29.

22. Momot A.P., Semenova N.A., Belozerov D.E., Trukhina D.A., Kudinova I.Y. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery. J Hematol Blood Transfus Disord 2016; 3: 005. DOI: 10.24966/HBTD2999/100005

23. Mahmutbegović E., Marjanović D., Medjedović E., Mahmutbegović N., Dogan S., Valjevac A. et al. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Bosn J Basic Med Sci 2017; 17(4): 309-314. DOI: 10.17305/ bjbms.2017.1954

24. Weng Z., Li X., Li Y., Lin J., Peng F., Niu W. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. PLoS One 2013; 8(11): e78093. DOI: 10.1371/journal.pone.0078093

25. Adorno-Cruz V., Liu H. Regulation and functions of integrin α2 in cell adhesion and disease. Genes Dis 2018; 6(1): 16-24. DOI: 10.1016/j.gendis.2018.12.003

26. Alsulaim A.Y., Azam F., Sebastian T., Mahdi Hassan F., AbdulAzeez S., Borgio J.F., Alzahrani F.M. The association between two genetic polymorphisms in ITGB3 and increase risk of venous thromboembolism in cancer patients in Eastern Province of Saudi Arabia. Saudi J Biol Sci 2022; 29(1): 183-189. DOI: 10.1016/j.sjbs.2021.08.073

27. Gunathilake K.M., Sirisena U.N., Nisansala P.K., Goonasekera H.W., Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. The Prevalence of the Prothrombin (F2) 20210G>A Mutation in a Cohort of Sri Lankan Patients with Thromboembolic Disorders. Indian J Hematol Blood Transfus 2015; 31(3): 356-361. DOI: 10.1007/s12288-014-0452-7