Редкий вариант первичного иммунодефицита с дефектом STAT1 GOF в практике пульмонолога

Хронический кожно-слизистый кандидоз — осложнение, встречающееся у пациентов с врожденными нарушениями иммунитета, характеризующееся рецидивирующими инфекциями кожи, ногтей и слизистых оболочек, вызванными Candida albicans. Дефект STAT1 gain of function (GOF) — первичное иммунодефицитное состояние, возникающее в результате гетерозиготных мутаций с усилением функции в гене STAT1. STAT1 является регуляторным фактором транскрипции и ключевым компонентом пути JAK-STAT, опосредующим интерферон-α/β/γ, сигнализацию. GOF-мутации в гене STAT1 приводят к гиперфосфорилированию одноименного белка и усилению передачи сигналов по пути JAK-STAT, что приводит в том числе к нарушению развития Т-хелперов 17-го типа (Th17). Это заболевание чаще всего дебютирует в детском возрасте и клинически характеризуется хроническим кожно-слизистым кандидозом, мультиорганными аутоиммунными осложнениями и повышенным риском развития инфекционных осложнений. В статье описывается клиническое наблюдение девочки с редким вариантом первичного иммунодефицита STAT1 GOF. 

1. Rabson A.R. Chronic mucocutaneous candidiasis — an immunological mystery. S Afr Med J 2007; 97(11 Pt 3): 1190-1192. PMID: 18250935

2. Puel A., Cypowyj S., Maródi L., Abel L., Picard C., Casanova J.L. Inborn errors of human IL-17 immunity underlie chronic mucocutaneous candidiasis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12(6): 616-622. DOI: 10.1097/ACI.0b013e328358cc0b

3. van de Veerdonk F.L., Plantinga T.S., Hoischen A., Smeekens S.P., Joosten L.A., Gilissen C. et al. STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. N Engl J Med 2011; 365: 54-61. DOI: 10.1056/ NEJMoa1100102

4. Liu L., Okada S., Kong X.F., Kreins A.Y., Cypowyj S., Abhyankar A. et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J Exp Med 2011; 208: 1635-1648. DOI:10.1084/ jem.20110958

5. Sampaio E.P., Hsu A.P., Pechacek J., Bax H.I., Dias D.L., Paulson M.L. et al. Signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations and disseminated coccidioidomycosis and histoplasmosis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1624-1634. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.052

6. Sakatsume M., Igarashi K., Winestock K.D., Garotta G., Larner A.C., Finbloom D.S. The Jak kinases differentially associate with the alpha and beta (accessory factor) chains of the interferon gamma receptor to form a functional receptor unit capable of activating STAT transcription factors. J Biol Chem 1995; 270(29): 17528-17534. DOI: 10.1074/jbc.270.29.17528

7. Villarino A.V., Kanno Y., O’Shea J.J. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nat Immunol 2017; 18(4): 374-384. DOI: 10.1038/ni.3691. PMID: 28323260

8. Boisson-Dupuis S., Kong X.F., Okada S., Cypowyj S., Puel A., Abel L., Casanova J.-L. Inborn errors of human STAT1: allelic heterogeneity governs the diversity of immunological and infectious phenotypes. Curr Opin Immunol 2012; 24(4): 364-378. DOI: 10.1016/j.coi.2012.04.011

9. Pichard D.C., Freeman A.F., Cowen E.W. Primary immunodeficiency update: Part II. Syndromes associated with mucocutaneous candidiasis and noninfectious cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol 2015; 73(3): 367-381. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.01.055

10. Hunter C.A. New IL-12-family members: IL-23 and IL-27, cytokines with divergent functions. Nat Rev Immunol 2005; 5: 521-531. DOI: 10.1038/nri1648

11. Hirahara K., Ghoreschi K., Laurence A., Yang X.P., Kanno Y., O’Shea J.J. Signal transduction pathways and transcriptional regulation in Th17 cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev 2010; 21: 425-434. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2010.10.006

12. Asano T., Utsumi T., Kagawa R., Karakawa S., Okada S. Inborn errors of immunity with loss- and gain-of-function germline mutations in STAT1. Clin Exp Immunol 2023; 212(2): 96-106. DOI: 10.1093/cei/uxac106

13. Toubiana J., Okada S., Hiller J., Oleastro M., Lagos Gomez M., Aldave Becerra J.C. et al. Heterozygous STAT1 gainof-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype. Blood 2016; 127: 3154-3164. DOI: 10.1182/blood-2015-11-679902

14. Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141(2): 704-717.e5. DOI: 10.1016/j. jaci.2017.03.049

15. Breuer O., Daum H., Cohen-Cymberknoh M., Unger S., Shoseyov D., Stepensky P. et al. Autosomal dominant gain of function STAT1 mutation and severe bronchiectasis. Respir Med 2017; 126: 39-45. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.018

16. Al Shehri T., Gilmour K., Gothe F., Loughlin S., Bibi S., Rowan A.D. et al. Novel gain-of-function mutation in Stat1 sumoylation site leads to CMC/CID phenotype responsive to ruxolitinib. J Clin Immunol 2019; 39(8): 776-785. DOI: 10.1007/s10875-019-00687-4

17. Moriya K., Suzuki T., Uchida N., Nakano T., Katayama S., Irie M. et al. Ruxolitinib treatment of a patient with steroid-dependent severe autoimmunity due to STAT1 gain-offunction mutation. Int J Hematol 2020; 112(2): 258-262. DOI: 10.1007/s12185-020-02860-7

18. Forbes L.R., Vogel T.P., Cooper M.A., Castro-Wagner J., Schussler E., Weinacht K.G. et al. JAKinibs for the treatment of immune dysregulation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) or STAT3 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(5): 1665-1669. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.020

19. Hadjadj J., Frémond M.L., Neven B. Emerging place of JAK inhibitors in the treatment of inborn errors of immunity. Front Immunol 2021; 17(12): 717388. DOI: 10.3389/fimmu.2021.717388

20. Neven B., Al Adba B., Hully M., Desguerre I., Pressiat C., Boddaert N. et al. JAK inhibition in the Aicardi-Goutières syndrome. N Engl J Med Mass Med Soc 2020; 383(22): 2190- 2193. DOI: 10.1056/NEJMc2031081

21. Soltész B., Tóth B., Shabashova N., Bondarenko A., Okada S., Cypowyj S. et al. New and recurrent gain-of-function STAT1 mutations in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe. J Med Genet 2013; 50(9): 567-578. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101570

22. Takezaki S., Yamada M., Kato M., Park M.J., Maruyama K., Yamazaki Y. et al. Chronic mucocutaneous candidiasis caused by a gain-of-function mutation in the STAT1 DNA-binding domain. J Immunol 2012; 189(3): 1521-1526. DOI: 10.4049/ jimmunol.1200926