Полиморфизм генов антиоксидантной защиты как предиктор неблагоприятных неврологических исходов у недоношенных детей

   В настоящее время оксидативный стресс рассматривается как один из важнейших факторов в развитии многих патологических процессов, протекающих у новорожденного.

   Цель исследования. Установить взаимосвязь полиморфизма генов, кодирующих антиоксидантные ферменты (глутамилци-стеинлигазу, манганинсупероксиддисмутазу) с неблагоприятными неврологическими исходами у недоношенных детей в различные возрастные периоды.

   Материалы и методы. В проспективное когортное сплошное исследование включен 151 недоношенный ребенок с гестационным возрастом 26–32 нед и массой тела 590–1990 г. У детей брали образцы пуповинной крови для определения аллельных полиморфизмов 4 генетических маркеров: гена SOD2 rs4880 (с.47C>Т, р.Ala16Val), гена SOD2 rs1141718 (с.58T>C, р.Thr58Ile), гена SOD2 rs11575993 (с.60С>Т, р.Leu58Phe), гена GCLC rs17883901 (с.–129 С>Т). Детей по группам распределяли на основании оценки неврологических исходов в следующих контрольных точках: 1-я контрольная точка — момент выписки из стационара, 2-я контрольная точка — скорригированный возраст 1 год жизни, 3-я контрольная точка — 4 года жизни.

   Результаты. Установлено увеличение когорты детей с неблагоприятными неврологическими исходами с 36,4 % на момент выписки из стационара до 70 % к четырехлетнему возрасту. Дети, пополнившие когорту с неблагоприятными неврологическими исходами, в 1 год скорригированного возраста были носителями варианта 47C>Т (rs4880) в гене митохондриальной супероксиддисмутазы (SOD2), а к 4 годам жизни — гетерозиготного варианта –129 С>Т (rs17883901) гена каталитической субъединицы глутаматцистеинлигазы (GCLC) и варианта rs4880 митохондриальной супероксиддисмутазы (SOD2). У детей с благоприятным неврологическим исходом в 1 год скорригированного возраста чаще диагностирован гомозиготные варианты 47 C>C (rs4880) и 60 C>C (rs11575993) гена SOD2, а в возрасте 4 года жизни — гомозиготные варианты 129 С>С (rs17883901) гена GCLC и 47 T>T (rs4880) гена SOD2.

   Заключение. Изучение однонуклеотидных замен в генах антиоксидантных ферментов позволит установить группу риска детей, подверженных свободнорадикальному повреждению центральной нервной системы, и начать нейропротективную терапию с включением антиоксидантных методов лечения.

1. Saugstad O.D. The oxygen radical disease in neonatology. Indian J Pediatr 1989; 56(5): 585–593. DOI: 10.1007/BF02722373

2. Perrone S., Santacroce A., Longini M., Proietti F., Bazzini F., Buonocore G. The Free Radical Diseases of Prematurity: From Cellular Mechanisms to Bedside. Oxid Med Cell Longev 2018; 2018: 7483062. DOI: 10.1155/2018/7483062

3. Perez M., Robbins M.E., Revhaug C., Saugstad O.D. Oxygen radical disease in the newborn, revisited: Oxidative stress and disease in the newborn period. Free Radic Biol Med 2019; 142: 61–72. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.035

4. Miao L., St Clair D.K. Regulation of superoxide dismutase genes: implications in disease. Free Radic Biol Med 2009; 47(4): 344–356. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.05.018

5. Bastaki M., Huen K., Manzanillo P., Chande N., Chen C., Balmes J.R. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans. Pharmacogenet Genomics 2006;16(4): 279–286. DOI: 10.1097/01.fpc.0000199498.08725.9c

6. Koide S., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S., Fukushima H., Honda O. et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41(4): 539–545. DOI: 10.1016/s0735–1097(02)02866–8

7. Frank L., Sosenko I.R. Development of lung antioxidant enzyme system in late gestation: possible implications for the prematurely born infant. J Pediatr 1987; 110(1): 9–14. DOI: 10.1016/s0022–3476(87)80279–2

8. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985; 312(3): 159–163. DOI: 10.1056/NEJM198501173120305

9. Ng S.Y., Lee A.Y.W. Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528. DOI: 10.3389/fncel.2019.00528

10. Davis J.M., Auten R.L. Maturation of the antioxidant system and the effects on preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15(4): 191–195. DOI: 10.1016/j.siny.2010.04.001

11. Volpe J.J. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnerable, clinically important. J Child Neurol 2009; 24(9): 1085–1104. DOI: 10.1177/0883073809338067

12. Giusti B., Vestrini A., Poggi C., Magi A., Pasquini E., Abbate R. et al. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants. Free Radic Res 2012; 46(9): 1130–1139. DOI: 10.3109/10715762.2012.692787

13. Bresciani G., Cruz I.B., de Paz J.A., Cuevas M.J., González-Gallego J. The MnSOD Ala16Val SNP: relevance to human diseases and interaction with environmental factors. Free Radic Res 2013; 47(10): 781–792. DOI: 10.3109/10715762.2013.836275

14. Koide S., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S., Fukushima H., Honda O. et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41(4): 539–545. DOI: 10.1016/s0735–1097(02)02866–8

15. Савченко О.А., Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Власенко Н.Ю., Полянская Н.А., Киршина И.А. Оценка эффективности комплексной терапии перинатальных заболеваний у новорожденных с экстремально низкой массой тела. Антибиотики и химиотерапия 2019; 64(1): 3–8. DOI: 10.24411/0235–2990–2019–10004

16. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Маргания М.Ш., Серова Н.Д. Современные подходы к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011; 111(1): 27–32.

17. Jerez-Calero A., Salvatierra-Cuenca M.T., Benitez-Feliponi Á., Fernández-Marín C.E., Narbona-López E., Uberos-Fernández J. et al. Hypothermia Plus Melatonin in Asphyctic Newborns: A Randomized-Controlled Pilot Study. Pediatr Crit Care Med 2020; 21(7): 647–655. DOI: 10.1097/PCC.0000000000002346