Клинический случай многолокусного нарушения импринтинга: первое описание в Российской Федерации

   Многолокусные нарушения импринтинга (MLID) — молекулярный подтип болезней геномного импринтинга, характеризующийся множественными аномалиями метилирования импринтированных районов и генов в совокупности с полиморфными клиническими проявлениями, включающими пересекающиеся фенотипические признаки отдельных болезней геномного импринтинга. Причинами MLID служат мутации в генах, кодирующих ооцитарные и зиготические факторы развития эмбриона, что увеличивает риск повторного деторождения детей с болезнями геномного импринтинга у матерей — носительниц таких мутаций. В связи с необходимостью понимания точного риска для повторного деторождения целесообразно проводить диагностику на MLID у пациентов с неоднозначным фенотипом и отрицательным результатом исследований на отдельные болезни геномного импринтинга с последующим поиском мутаций в МLID-ассоциированных генах.

   Цель — описание клинико-эпигенетических характеристик пациента с MLID.

   Представлен клинический случай коморбидного пациента в возрасте 12 лет с установленным методом метилчувствительной мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (МЧ-MLPA) молекулярно-генетическим диагнозом MLID. Особенности фенотипа пациента позволяют продемонстрировать влияние гипометилирования нескольких дифференциально метилированных регионов импринтированных генов на формирование полиморфного фенотипа, включающего пересекающиеся признаки отдельных болезней геномного импринтинга, и оценить трудность постановки однозначного клинического диагноза данному пациенту. Выраженный клинический полиморфизм, отрицательные результаты проведенных ранее молекулярно-генетических исследований на отдельные формы болезней геномного импринтинга позволяют рассматривать исследование на MLID как тест первой линии для диагностики аномалий метилирования при MLID и болезней геномного импринтинга.

1. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В.В. Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов при болезнях импринтинга. Молекулярная биология 2022; 56(1): 3–34. DOI: 10.31857/S0026898421060148

2. Elbracht M., Mackay D., Begemann M., Kagan K.O., Eggermann T. Disturbed genomic imprinting and its relevance for human reproduction: causes and clinical consequences. Hum Reprod Update 2020; 26(2): 197–213. DOI: 10.1093/humupd/dmz045

3. Eggermann T. Human Reproduction and Disturbed Genomic Imprinting. Genes (Basel) 2024; 15(2): 163. DOI: 10.3390/genes15020163

4. Javadi A., Shamaei M., Mohammadi Ziazi L., Pourabdollah M., Dorudinia A., Seyedmehdi S.M., Karimi S. Qualification study of two genomic DNA extraction methods in different clinical samples. Tanaffos 2014; 13(4): 41–47.

5. Elbracht M., Binder G., Hiort O., Kiewert C., Kratz C., Eggermann T. Clinical spectrum and management of imprinting disorders. Medizinische Genetik 2020; 32(4): 321–334. DOI: 10.1515/medgen-2020–2044

6. Wakeling E.L., Brioude F., Lokulo-Sodipe O., O’Connell S.M., Salem J., Bliek J. et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 2017; 13(2): 105–124. DOI: 10.1038/nrendo.2016.138

7. Hokken-Koelega A.C., van der Steen M., Boguszewski M.C., Cianfarani S., Dahlgren J., Horikawa R. et al. International consensus guideline on small for gestational age: etiology and management from infancy to early adulthood. Endocrine Rev 2023; 44(3): 539–565. DOI: 10.1210/endrev/bnad002

8. Ioannides Y., Lokulo-Sodipe K., Mackay D.J., Davies J.H., Temple I.K. Temple syndrome: improving the recognition of an underdiagnosed chromosome 14 imprinting disorder: an analysis of 51 published cases. J Med Genet 2014; 51(8): 495–501. DOI: 10.1136/jmedgenet-2014–102396

9. Prasasya R., Grotheer K., Siracusa L., Bartolomei M. Temple syndrome and Kagami-Ogata syndrome: clinical presentations, genotypes, models and mechanisms. Hum Mol Genet 2020; 29(R1): R107–R116. DOI: 10.1093/hmg/ddaa133

10. Gillessen-Kaesbach G., Albrecht B., Eggermann T., Elbracht M., Mitter D., Morlot S. et al. Molecular and clinical studies in 8 patients with Temple syndrome. Clin Genet 2018; 93(6): 1179–1188. DOI: 10.1111/cge.13244

11. Greeley S.A.W., Polak M., Njølstad P.R., Barbetti F., Williams R., Castano L. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diab 2022; 23(8): 1188–1211. DOI: 10.1111/pedi.13426

12. Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J., Knoll J.H., Kyllerman M., Laan L.A. et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A 2006; 140(5): 413–418. DOI: 10.1002/ajmg.a.31074

13. Eggermann T., Yapici E., Bliek J., Pereda A., Begemann M., Russo S. et al. Trans-acting genetic variants causing multilocus imprinting disturbance (MLID): common mechanisms and consequences. Clin Epigenet 2022; 14: 41. DOI: 10.1186/s13148–022–01259-x