Динамика уровня белка плотных контактов энтероцитов Claudin-2 у детей первых месяцев жизни

Неспецифичность симптомов нарушения толерантности к энтеральной нагрузке, отсутствие лабораторных и инструментальных методик, позволяющих определить ранние изменения проницаемости кишечной стенки, делают своевременную оценку состояния кишечного барьера у новорожденных сложной клинической задачей. Надежные и специфичные маркеры, позволяющие дифференцировать функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта с начальными стадиями хирургической патологии у новорожденных — область, представляющая большой интерес для широкого круга специалистов.

Цель исследования. Оценка влияния гестационного возраста на уровень белка плотных контактов (Claudin-2) в сыворотке крови у детей в первые месяцы жизни.

Материалы и методы. В исследование включены 115 новорожденных с гестационным возрастом 33–41 нед (Me 38,0 [36,0; 39,0] нед). Дети разделены на группы в соответствии с гестационным возрастом: 1-я группа — доношенные, Me гестационного возраста 39,0 [38,0; 40,0] нед, n=80; 2-я группа — недоношенные, Me гестационного возраста 35,0 [34,5; 36,0] нед, n=35. Определяли уровень Claudin-2 в сыворотке крови в первые месяцы жизни. Результаты. Установлено увеличение концентрации сывороточного Claudin-2 с 3,434 [1,198; 7,866] нг/мл в первые 10 сут жизни до 5,147 [3,529; 8,211] нг/мл (p=0,02) к 1–1,5 мес, наиболее выраженное у доношенных (с 1,508 [1,004; 4,33] нг мл до 4,302 [3,188; 5,776] нг/мл; p<0,001). Отмечена обратная связь гестационного возраста и концентрации Claudin-2 в первые дни жизни (–0,507; p<0,001), ослабевающая к 1–1,5 месяцам (–0,342; p<0,001). Выявили более высокие концентрации Claudin-2 у недоношенных в постменструальном возрасте 40–41 нед по сравнению с таковой у доношенных при рождении (p<0,001).

Заключение. Результаты демонстрируют влияние гестационного возраста на уровень Claudin-2 в первые месяцы жизни, что позволяет выдвинуть предположение об усиленной кишечной проницаемости у менее зрелых в гестационном отношении детей, опосредованной вариабельностью экспрессии Claudin-2.

1. Roberts A.G., Younge N., Greenberg R.G. Neonatal Necrotizing Enterocolitis: An Update on Pathophysiology, Treatment, and Prevention. Paediatr Drugs 2024; 26(3): 259–275. DOI: 10.1007/s40272–024–00626-w

2. Duess J.W., Sampah M.E., Lopez C.M., Tsuboi K., Scheese D.J., Sodhi C.P. et al. Necrotizing enterocolitis, gut microbes, and sepsis. Gut Microbes 2023; 15(1): 2221470. DOI: 10.1080/19490976.2023.2221470

3. Бердников А.А., Бавыкина И.А. Значение клаудина-2 в диагностике некротизирующего энтероколита у детей (краткий обзор). Вестник новых медицинских технологий 2022; 29(4): 65–68.

4. Cuna A., Morowitz M.J., Ahmed I., Umar S., Sampath V. Dynamics of the preterm gut microbiome in health and disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2021; 320(4): G411–G419. DOI: 10.1152/ajpgi.00399.2020

5. Lueschow S.R., McElroy S.J. The Paneth Cell: The Curator and Defender of the Immature Small Intestine. Front Immunol 2020; 11: 587. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00587

6. Frazer L.C., Good M. Intestinal epithelium in early life. Mucosal Immunol 2022; 15(6): 1181–1187. DOI: 10.1038/s41385–022–00579–8

7. Hosfield B.D., Shelley W.C., Mesfin F.M., Brokaw J.P., Manohar K., Liu J. et al. Age disparities in intestinal stem cell quantities: a possible explanation for preterm infant susceptibility to necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2022; 38(12): 1971–1979. DOI: 10.1007/s00383–022–05257–1

8. Martin C.A., Markel T.A. Preface: Necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 2023; 32(3): 151303. DOI: 10.1016/j.sempedsurg.2023.151303

9. Лошкова Е.В., Прудникова В.К., Рафикова Ю.С., Ким Л.В., Люлька Т.С., Желев В.А. и др. Некротизирующий энтероколит у недоношенных детей: состояние кишечного барьера, особенности метаболизма витамина D и их генетическая регуляция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2022; 6: 61–75.

10. Liu X.C., Li L.Q, Ling K.R., Guo L., Hu X.Y., Li C. Fecal HBD-2 and Claudin-3 may be potential biomarkers to predict the deterioration of necrotizing enterocolitis: A prospective study. Front Pediatr 2022; 10: 1062798. DOI: 10.3389/fped.2022.1062798

11. Bergmann K.R., Liu S.X., Tian R., Kushnir A., Turner J.R., Li H.L. et al. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis. Am J Pathol 2013; 182(5): 1595– 1606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.013

12. Blackwood M.D.B., R. Wood B.S.D., Y. Yuan B.S.C., D. Nicolas J., Griffiths M.D.A., Mestan M.D.K. et al. Urinary Claudin-2 Measurements as a Predictor of Necrotizing Enterocolitis: A Pilot Study. J Neonatal Surg 2015; 4(4): 43.

13. Roy S.K., Meng Q., Sadowitz B.D., Kollisch-Singule M., Yepuri N., Satalin J. et al. Enteral administration of bacteria fermented formula in newborn piglets: A high fidelity model for necrotizing enterocolitis (NEC). PLoS One 2018; 13(7): e0201172. DOI: 10.1371/journal.pone.0201172

14. Zeissig S., Bürgel N., Günzel D., Richter J., Mankertz J., Wahnschaffe U. et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007; 56(1): 61–72. DOI: 10.1136/gut.2006.094375

15. Szakál D.N., Gyorffy H., Arató A., Cseh A., Molnár K., Papp M. et al. Mucosal expression of claudins 2, 3 and 4 in proximal and distal part of duodenum in children with coeliac disease. Virchows Arch 2010; 456(3): 245–50. DOI: 10.1007/s00428–009–0879–7

16. Ong M.L.D.M., Yeruva S., Sailer A., Nilsen S.P., Turner J.R. Differential regulation of claudin-2 and claudin-15 expression in children and adults with malabsorptive disease. Lab Invest 2020; 100(3): 483–490. DOI: 10.1038/s41374–019–0324–8

17. Ishimoto H., Oshima T., Sei H., Yamasaki T., Kondo T., Tozawa K. et al. Claudin-2 expression is upregulated in the ileum of diarrhea predominant irritable bowel syndrome patients. J Clin Biochem Nutrition 2017; 60(2): 146–150. DOI: 10.3164/JCBN.16–92

18. Beggs M.R., Young K., Pan W., O’Neill D.D., Saurette M., Plain A. et al. Growth Factor Promotes Neonatal Claudin-2 Dependent Increases in Small Intestinal Calcium Permeability. Function (Oxf) 2023; 4(5): zqad033. DOI: 10.1093/function/zqad033

19. Holmes J.L., Van Itallie C.M., Rasmussen J.E., Anderson J.M. Claudin profiling in the mouse during postnatal intestinal development and along the gastrointestinal tract reveals complex expression patterns. Gene Expr Patterns 2006; 6(6): 581–588. DOI: 10.1016/j.modgep.2005.12.001

20. Хавкин А.И., Новикова В.П., Шаповалова Н.С. Перспективные неинвазивные биомаркеры: интестинальные белки в диагностике повреждений слизистой оболочки кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2021; 4: 155–160.

21. Хавкин А.И., Богданова Н.М., Новикова В.П. Биологическая роль зонулина и эффективность его использования в качестве биомаркера синдрома повышенной кишечной проницаемости. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66(1): 31–38