Редкая форма иммунодефицитного состояния: синдром Ройфмана

Синдром Ройфмана — редкое наследственное заболевание, характеризующееся дефектом гуморального звена иммунитета, спондилоэпифизарной дисплазией, задержкой роста и интеллектуального развития, а также дистрофией сетчатки. Впервые синдром Ройфмана описан в 1999 г., а в 2015 г. определены патогенные мутации в гене RNU4ATAC, ассоциированные с синдромом Ройфмана, с синдромом Тайби–Линдера (TALS), или первичной остеодиспластической карликовостью с микроцефалией 1 типа (MOPD1), и синдромом Лоури–Вуда (LWS). Клинические проявления синдрома Ройфмана включают микроцефалию, узкую переносицу, задержку роста и иммунологические нарушения, приводящие к частым респираторным инфекциям и снижению качества жизни. Прогноз у детей с данным заболеванием более благоприятный, чем при других RNU4ATACопатиях, таких как MOPD1. В статье описан клинический случай, демонстрирующий многолетний диагностический путь к верификации диагноза и значение ранней диагностики редких форм иммунодефицитных состояний для повышения качества жизни детей. С раннего возраста у девочки наблюдались характерные клинические проявления в виде фенотипических особенностей и полиорганных жалоб. Ребенок длительное время наблюдался врачами-специалистами с диагнозами различных нозологических форм. Несмотря на лечение, положительного эффекта не отмечалось, и жалобы нарастали. Секвенирование полного экзома в 2017 г. не позволило верифицировать диагноз. Однако при расширенном генетическом обследовании и секвенировании полного генома через 5 лет, в 2022 г., синдром Рофмана был подтвержден. Появление ранее неописанных мутаций и расширение методов ДНК-диагностики позволило верифицировать диагноз и инициировать заместительную терапию с целью повышения качества жизни ребенка.

1. Roifman C.M. Antibody deficiency, growth retardation, spondyloepiphyseal dysplasia and retinal dystrophy: a novel syndrome. Clin Genet 1999; 55(2): 103–109. DOI: 10.1034/j.1399–0004.1999.550206.x.

2. Merico D., Roifman M., Braunschweig U., Yuen R.K., Alexandrova R., Bates A. et al. Compound heterozygous mutations in the noncoding RNU4ATAC cause Roifman Syndrome by disrupting minor intron splicing. Nat Commun 2015; 2(6): 8718. DOI: 10.1038/ncomms9718

3. Thomas P.S., Nevin N.C. Congenital familial dwarfism with cephalo-skeletal dysplasia. Ann Radiol (Paris) 1976; 19(1): 187–192

4. Edery P., Marcaillou C., Sahbatou M., Labalme A., Chastang J., Touraine R. et al. Association of TALS developmental disorder with defect in minor splicing component U4atac snRNA. Science 2011; 332(6026): 240–243. DOI: 10.1126/science.1202205

5. He H., Liyanarachchi S., Akagi K., Nagy R., Li J., Dietrich R.C., et al. Mutations in U4atac snRNA, a component of the minor spliceosome, in the developmental disorder MOPD I. Science 2011; 332(6026): 238–240. DOI: 10.1126/science.1200587

6. Lowry R.B., Wood B.J. Syndrome of epiphyseal dysplasia, short stature, microcephaly and nystagmus. Clin Genet 1975; 8(4): 269–274. DOI: 10.1111/j.1399–0004.1975.tb01502.x

7. Duker A., Velasco D., Robertson N., Jackson A., DeFelice M., Bober M.B. RNU4atac-opathy. In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Amemiya A., et al. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK589232/

8. Pierce M.J., Morse R.P. The neurologic findings in Taybi–Linder syndrome (MOPD I/III): case report and review of the literature. Am J Med Genet A 2012; 158A(3): 606–610. DOI: 10.1002/ajmg.a.33958

9. Sigaudy S., Toutain A., Moncla A., Fredouille C., Bourlière B., Ayme S., et al. Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism Taybi–Linder type: report of four cases and review of the literature. Am J Med Genet 1998; 80(1): 16–24

10. Krøigård A.B., Jackson A.P., Bicknell L.S., Baple E., Brusgaard K., Hansen L.K., et al. Two novel mutations in RNU-4ATAC in two siblings with an atypical mild phenotype of microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type 1. Clin Dysmorphol 2016; 25(2): 68–72. DOI: 10.1097/MCD.0000000000000110

11. Clifford D., Moloney F., Leahy T.R., Murray D.M. Roifman syndrome: a description of further immunological and radiological features. BMJ Case Rep 2022; 15(4): e249109. DOI: 10.1136/bcr-2022–249109

12. Ballios B.G., Mandola A., Tayyib A., Tumber A., Garkaby J., Vong L., et al. Deep phenotypic characterization of the retinal dystrophy in patients with RNU4ATAC-associated Roifman syndrome. Eye (Lond) 2023; 37(18): 3734–3742. DOI: 10.1038/s41433–023–02581–1

13. Fairchild H.R., Fairchild G., Tierney K.M., McCartney D.L., Cross J.J., de Vries P.J. Partial agenesis of the corpus callosum, hippocampal atrophy, and stable intellectual disability associated with Roifman syndrome. Am J Med Genet A 2011; 155A(10): 2560–2565. DOI: 10.1002/ajmg.a.34215

14. Roifman C.M. Primary T-Cell Immunodeficiencies. In: Clinical Immunology [Internet]. Elsevier; 2019 [cited 2024 Nov 7]: 489–508. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780702068966000351

15. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., Cunningham-Rundles C., Franco J.L., Holland S.M., et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42(7): 1473–1507. DOI: 10.1007/s10875–022–01289–3

16. Gutierrez M., Deng Z., McElwee J., Siegel R.M., Hanson E. U4ATAC Mutation Is Associated with an Immune Dysregulation Syndrome Characterized By Primary Immunodeficiency, Short Stature and Polyglandular Endocrinopathy [abstract]. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (suppl 10).

17. Mandel K., Grunebaum E., Benson L. Noncompaction of the myocardium associated with Roifman syndrome. Cardiol Young 2001; 11(2): 240–243. DOI: 10.1017/s1047951101000208

18. Robertson S.P., Rodda C., Bankier A. Hypogonadotrophic hypogonadism in Roifman syndrome. Clin Genet 2000; 57(6): 435–438. DOI: 10.1034/j.1399–0004.2000.570606.x

19. Schejter Y.D., Ovadia A., Alexandrova R., Thiruvahindrapuram B., Pereira S.L., Manson D.E., et al. A homozygous mutation in the stem II domain of RNU4ATAC causes typical Roifman syndrome. NPJ Genom Med 2017; 10(2): 23. DOI: 10.1038/s41525–017–0024–5

20. El Marabti E., Malek J., Younis I. Minor Intron Splicing from Basic Science to Disease. Int J Mol Sci 2021; 22(11): 6062. DOI: 10.3390/ijms22116062

21. Heremans J., Garcia-Perez J.E., Turro E., Schlenner S.M., Casteels I., Collin R. et al. National Institute for Health Research BioResource; Thys C., Van Geet C., Van Nieuwenhove E., Wouters C., Meyts I., Freson K. et al. Abnormal differentiation of B cells and megakaryocytes in patients with Roifman syndrome. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(2): 630–646. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.11.061