Клиническое наблюдение пациента с синдромом истощения митохондриальной ДНК

Представлено клиническое наблюдение ребенка с ранней неонатальной манифестацией редкого наследственного заболевания – синдрома истощения митохондриальной ДНК (мтДНК) 13-го типа, подтвержденного лабораторно в России. Мутации в гене FBXL4 являются причиной нарушения репликации мтДНК и снижения активности комплексов дыхательной цепи митохондрий, следствием чего служит нарушение функционального состояния различных органов и систем, в первую очередь мышечной системы и головного мозга. Антенатально у ребенка был диагностирован гидронефроз справа, субэпендимальные
кисты головного мозга, частичная кишечная непроходимость на фоне многоводия. Состояние резко ухудшилось к концу первых суток жизни. Отмечался клинический симптомокомплекс сепсиса, выраженный синдром угнетения, мышечной гипотонии, декомпенсированный метаболический лактат-ацидоз, повышение концентрации митохондриальных маркеров в плазме крови и моче, а также изменения в области базальных ганглиев головного мозга. Дифференциальный диагноз проводился с наследственными заболеваниями, протекающими по типу «сепсисподобного» симптомокомплекса с лактат-ацидозом: группа нарушений обмена аминокислот, органических кислот, дефектов β-окисления жирных кислот, болезни дыхательной цепи митохондрий, гликогеновая болезнь. Синдром истощения мтДНК 13-го типа имеет неблагоприятный прогноз, однако точная диагностика имеет исключительно важное значение для медико-генетического консультирования и позволяет предотвратить повторное рождение больного ребенка в семье.

1. Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999; 283: 1482–1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: 1–42. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3

3. Maypek E. Inborn Errors of Metabolism – Early Detection, Key Symptoms and Therapeutic Options. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. The epidemiology of mitochondrial disorders–past, present and future. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115–120.

5. Honzik T., Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina Р. et al. Neonatal onset of mitochondrial disorders in 129 patients: clinical and laboratory characteristics and a new approach to diagnosis. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 749–759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Mitochondrial oxidative phosphorylation disorders presenting in neonates: clinical manifestations and enzymatic and molecular diagnoses. Pediatrics 2015; 122: 1003–1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Disorders of mitochondrial function. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 471–482. DOI: 10.1097/MOP.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W., Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Polyhydramnios and cerebellar atrophy: a prenatal presentation of mitochondrial encephalomyopathy caused by mutations in the FBXL4 gene. Clin Case Rep 2016; 4 (4): 425–428. DOI: 10.1002/ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Mitochondrial medicine. A clinical guideline. First edition. Netherlands. Khondrion, Nijmegen, 2011; 135.

10. Крылова Т.Д., Прошлякова Т.Ю., Байдакова Г.В., Иткис Ю.С., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Биомаркеры в диагностике и мониторинге лечения болезней клеточных органелл. Медицинская генетика 2016; 15 (7): 3–10. [Krylova T.D., Proshlyakova T.Yu., Baydakova G.V., Itkis Yu.S., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Biomarkers in diagnosis and treatment monitoring for the cell organelles diseases. Meditsinskaya genetika 2016; 15 (7): 3–10. (in Russ)]

11. Liang C., Ahmad K., Sue C.M. The broadening spectrum of mitochondrial disease: Shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta 2014; 1840 (4): 1360–1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Needham M. Fibroblast growth factor 21 is a sensitive biomarker of mitochondrial disease. Neurology. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819–1826. DOI: 10.1212/01.wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B., Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology. Cell 2008; 134 (1): 112–123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Даниленко Н.Г., Цыганкова П.Г., Сивицкая Л.Н., Левданский О.Д., Давыденко О.Г. Синдромы митохондриальной деплеции в неврологической практике: клинические особенности и ДНК-диагностика. Неврология и нейрохирургия (Восточная Европа) 2013; 19 (3): 97–111. [Danilenko N.G., Tsigankova P.G., Sivickaya L.N., Levdansky O.D., Davidenko O.G. Syndromes of mitochondrial deplation in neurological practice: clinical features and DNA diagnostics. Nevrologiya i nejrokhirurgiya ( Eastern Europe) 2013; 19 (3): 97–111. (in Russ)]

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta 2017; 1863 (6): 1539–1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. Дегтярева А.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Чеглецова Е.В., Готье С.В., Цырюльникова О.М. Недостаточность митохондриальной деоксигуанозинкиназы. Вестник Российского государственного медицинского университета 2009; 1: 27–30. [Degtyareva A.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Chegletsova E.V., Gotye S.V., Tsyrulnikova O.M. Mitochondrial deoxyguanosine kinase deficiency. Vestnik Rossijskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta 2009; 1: 27–30. (in Russ)]

17. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Абрукова А.В. Клинический полиморфизм митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных мутациями гена полимеразы гамма. Рос вестн пед и перинатол 2012; 57: 4(2): 54–61. [Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V., Politova E.A. Clinical polymorphism of mitochondrial encephalomyopathies caused by polymerase gamma gene mutations. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2012; 57: 4(2): 54–61. (in Russ)]

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. Mutations in FBXL4 cause mitochondrial encephalopathy and a disorder of mitochondrial DNA maintenance. Am J Hum Genet 2013; 93: 471–481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseldin H.E., Haack T.B. et al. Mutations in FBXL4, encoding a mitochondrial protein, cause early-onset mitochondrial encephalomyopathy. Am J Hum Genet 2013; 93: 482–495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Clinical, morphological, biochemical, imaging and outcome parameters in 21 individuals with mitochondrial maintenance defect related to FBXL4 mutations. J Inherit Metab Dis 2015; 38 (5): 905–914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Redpath S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. JIMD Reports 2016; 27: 1–9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Barоy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y., Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. A novel mutation in FBXL4 in a Norwegian child with encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion syndrome 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342–346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et al. A family of mammalian F-box proteins. Curr Biol 1999; 9: 1180–1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., Saili A. An unusual case of hyperlactataemia in a neonate. Intern J STD & AIDS 2012; 24 (12): 986–988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Metabolic Profiling of Urinary Organic Acids by Single and Multicolumn Capillary Gas Chromatography. J Chromatogr Sci 1989; 27 (1): 23–29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Detection of a novel FH whole gene deletion in the propositus leading to subsequent prenatal diagnosis in a sibship with fumarase deficiency. Am J Med Genet Part A 2012; 158A: 155–158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: anomaly prevalence and sonographic detection. Obstet Gynecol 2002; 100: 134–139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. A case of congenital glycogen storage disease type IV with a novel GBE1 mutation. J Child Neurol 2008; 23: 349– 352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodríguez M.A., Ramos F. et al. GDF-15 Is Elevated in Children with Mitochondrial Diseases and Is Induced by Mitochondrial Dysfunction. PLoS ONE 2016; 11 (2): e0148709.

30. Dimmock D.P., Lawlor M.W. Presentation and Diagnostic Evaluation of Mitochondrial Disease. Pediatr Clin North Am 2017; 64 (1): 161–171. DOI: 10.1016/j.pcl.2016.08.011.