Анти-NMDAR аутоиммунный энцефалит у детей и вирус простого герпеса 1-го типа

Обзор посвящен ранее неизвестному аутоиммунному заболеванию центральной нервной системы – аутоиммунному энцефалиту с антителами к NMDA-рецепторам, описанному в 2007 г. Анти-NMDAR-энцефалит развивается у взрослых и детей в связи с опухолевым процессом и без такового, проявляется характерным синдромом неврологических и психических нарушений. Отдельную группу представляет анти-NMDAR-энцефалит, развивающийся после разрешения энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса 1-го типа. Описаны клинические проявления анти-NMDAR-энцефалита у детей, отмечена эффективность ранней иммунотерапии. В перспективе дальнейших исследований обсуждаются вопросы патогенеза заболевания, а также связи между инфекцией вируса простого герпеса и развитием анти-NMDAR-энцефалита.

1. Пирадов М.А., Супонева Н.А. Аутоиммунные заболевания нервной системы: состояние проблемы и перспективы. Вестник Российской академии медицинских наук 2015; 70(2):183–187. [Piradov М.А., Suponeva N.А. Autoimmune Diseases of the Nervous System: Problem Statement and Prospects. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk 2015; 70(2): 183–187. (in Russ)]. DOI: 10.15690/vramn.v70i2.1311

2. Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Беляева И.А., Мартынов М.Ю., Гусев Е.И. Аутоиммунные энцефалиты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015; 4: 95–101. [Davydovskaya M.V., Boyko A.N., Beliaeva I.A., Martynov M.Yu., Gusev E.I. Autoimmune encephalitis. Zhurnal nevrologii i psichiatrii im. S.S. Korsakova 2015; 4: 95–101. (in Russ)]. DOI: 10.17116/jnevro20151154195-101

3. Dalmau J., Tüzün E., Wu H., Masjuan J., Rossi J., Voloschin A. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007; 61(1): 25–36. DOI: 10.1002/ana.21050

4. Суровцева А.В., Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Пульман Н.Ф., Конев А.И. Энцефалит с антителами к NMDAрецепторам. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2014; 59(6):103–105. [Surovtseva A.V., Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Pulman N.F., Konev A.I. AntiNMDA receptor encephalitis. Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2014; 59(6): 103–105. (in Russ)].

5. Васенина Е.Е., Левин О.С., Ганькина О.А., Чимагомедова А.Ш., Левиков Д.И. Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017; 2: 110–116. [Vasenina E.E., Gankina O.A., Chimagomedova A.Sh., Levikov D.I. Autoimmune anti-NMDA-R encephalitis. Zhurnal nevrologii i psichiatrii im. S.S. Korsakova 2017; 2: 110–116. (in Russ)] DOI: 10.17116/jnevro201711721110-116

6. Кондратьева Е.А., Симаков К.В., Иванов В.В., Кондратьев С.А., Шестов А.В., Рыжкова Д.В. и др. Особенности клинического течения анти-N-метил-D-аспартат рецепторного энцефалита (случаи из практики). Журнал инфектологии 2018; 10(1): 121–130. [Kondratyeva E.A., Simakov K.V., Ivanov V.V., Kondratyev S.A., Shestov A.V., Ryzhkova D.V. et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis (case reports). Zhurnal Infektologii 2018; 10(1): 121–130. (in Russ)] DOI: 10.22625/2072-6732-2018-10-1- 121-130

7. Florance N., Davis R., Lam C., Szperka C., Zhou L., Ahmad S. et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009; 66(1): 11–18. DOI: 10.1002/ana.21756

8. Armangue T., Titulaer M., Málaga I., Bataller L., Gabilondo I., Graus F., Dalmau J. Pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis-clinical analysis and novel findings in a series of 20 patients. J Pediatr 2013; 162(4): 850–856.e2. DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.10.011

9. Hacohen Y., Wright S., Waters P., Agrawal S., Carr L., Cross H. et al. Paediatric autoimmune encephalopathies: clinical features, laboratory investigations and outcomes in patients with or without antibodies to known central nervous system autoantigens. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84(7): 748– 755. DOI: 10.1136/jnnp-2012-303807

10. Najjar S., Pearlman D., Devinsky O., Najjar A., Nadkarni S., Butler T., Zagzag D. Neuropsychiatric autoimmune encephalitis without VGKC-complex, NMDAR, and GAD autoantibodies: case report and literature review. Cogn Behav Neurol 2013; 26(1): 36–49. DOI: 10.1097/WNN.0b013e31828b6531

11. Wang Y., Zhang W., Yin J., Lu Q., Yin F., He F., Peng J. Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis in children of Central South China: Clinical features, treatment, influencing factors, and outcomes. J Neuroimmunol 2017; 312: 59–65. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.09.005

12. Sai Y., Zhang X., Feng M., Tang J., Liao H., Tan L. Clinical diagnosis and treatment of pediatric anti-N-methyl-Daspartate receptor encephalitis: A single center retrospective study. Exp Ther Med 2018; 16(2): 1442–1448. DOI: 10.3892/ etm.2018.6329

13. Yeshokumar A., Sun L., Klein J., Baranano K., Pardo C. Gait disturbance as the presenting symptom in young children with anti-NMDA receptor encephalitis. Pediatrics 2016; 138(3). DOI: 10.1542/peds.2016-0901

14. Chourasia N., Watkins M., Lankford J., Kass J., Kamdar A. An Infant Born to a Mother With Anti-N-Methyl-d-Aspartate Receptor Encephalitis. Pediatr Neurol 2018; 79: 65–68. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.11.010

15. Konuskan B., Yildirim M., Topaloglu H., Erol I., Oztoprak U., Tan H. et al. Clinical presentation of anti-N-methyl-daspartate receptor and anti-voltage-gated potassium channel complex antibodies in children: A series of 24 cases. Eur J Paediatr Neurol 2018; 22(1): 135–142. DOI: 10.1016/j. ejpn.2017.10.009

16. Verhelst H., Verloo P., Dhondt K., De Paepe B., Menten B., Dalmau J., Van Coster R. Anti-NMDA-receptor encephalitis in a 3 year old patient with chromosome 6p21.32 microdeletion including the HLA cluster. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15(2): 163–166. DOI: 10.1016/j.ejpn.2010.07.004

17. Kim T., Lee S., Moon J., Sunwoo J., Byun J., Lim J. et al. AntiLGI1 encephalitis is associated with unique HLA subtypes. Ann Neurol 2017; 81(2): 183–192. DOI: 10.1002/ana.24860

18. Mueller S., Färber A., Prüss H., Melzer N., Golombeck K., Kümpfel T. et al. Genetic predisposition in anti-LGI1 and anti-NMDA receptor encephalitis. Ann Neurol 2018; 83(4): 863–869. DOI: 10.1002/ana.25216

19. Liu C., Zhu J., Zheng X., Ma C., Wang X. Anti-N-Methyl-Daspartate Receptor Encephalitis: A Severe, Potentially Reversible Autoimmune Encephalitis. Mediators Inflamm 2017; 2017: 6361479. DOI: 10.1155/2017/6361479

20. Tüzün E., Zhou L., Baehring J. M., Bannykh S., Rosenfeld M.R., Dalmau J. Evidence for antibody-mediated pathogenesis in anti-NMDAR encephalitis associated with ovarian teratoma. Acta Neuropathol 2009; 118(6): 737–743. DOI: 10.1007/s00401-009-0582-4

21. Bien C., Vincent A., Barnett M., Becker A., Blümcke I., Graus F. et al. Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis. Brain 2012; 135(5): 1622–1638. DOI: 10.1093/brain/aws082

22. Hughes E., Peng X., Gleichman A., Lai M., Zhou L., Tsou R., et al. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurosci 2010; 30(17): 5866–5875. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0167-10.2010

23. Moscato E., Peng X., Jain A., Parsons T., Dalmau J., BaliceGordon R. Acute mechanisms underlying antibody effects in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol 2014; 76(1): 108–119. DOI: 10.1002/ana.24195

24. Kreye J., Wenke N., Chayka M., Leubner J., Murugan R., Maier N. et al. Human cerebrospinal fluid monoclonal Nmethyl-D-aspartate receptor autoantibodies are sufficient for encephalitis pathogenesis. Brain 2016; 139(10): 2641–2652. DOI: 10.1093/brain/aww208

25. Castillo-Gómez E., Oliveira B., Tapken D., Bertrand S., KleinSchmidt C., Pan H. et al. All naturally occurring autoantibodies against the NMDA receptor subunit NR1have pathogenic potential irrespective of epitope and immunoglobulin class. Mol Psychiatry 2017; 22(12): 1776–1784. DOI: 10.1038/ mp.2016.125

26. Gresa-Arribas N., Titulaer M., Torrents A., Aguilar E., McCracken L., Leypoldt F. et al. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study. Lancet Neurol 2014; 13(2): 167–177. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70282-5

27. Leypoldt F., Höftberger R., Titulaer M., Armangue T., GresaArribas N., Jahn H. et al. Investigations on CXCL13 in antiN-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: a potential biomarker of treatment response. JAMA Neurol 2015; 72(2): 180–186. DOI: 10.1001/jamaneurol.2014.2956

28. Byun J., Lee S., Moon J., Jung K., Sunwoo J., Lim J. et al. Distinct intrathecal interleukin17/interleukin-6 activation in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. J Neuroimmunol 2016; 297: 141–147. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.05.023

29. Kothur K., Wienholt L., Mohammad S., Tantsis E., Pillai S., Britton P. et al. Utility of CSF cytokine/chemokines as markers of active intrathecal inflammation: comparison of demyelinating, anti-NMDAR and enteroviral encephalitis. PLoS One 2016; 11(8): e0161656. DOI: 10.1371/journal. pone.0161656

30. Liba Z., Kayserova J., Elisak M., Marusic P., Nohejlova H., Hanzalova J. et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: the clinical course in light of the chemokine and cytokine levels in cerebrospinal fluid. J Neuroinflammation 2016; 13(1): 55. DOI: 10.1186/s12974-016-0507-9

31. Кривицкая В.З. Аутореактивные антитела в норме и при вирусных инфекциях. Инфекция и иммунитет 2013; 3(4): 301–310. [Krivitskaya V.Z. Autoreaktive antibodies in a healthy human and in patients with viral infections. Infektsia i immunitet 2013; 3(4): 301–310. (in Russ)].

32. Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Суровцева А.В., Скрипченко Е.Ю. Герпесвирусы и рассеянный склероз. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016; 9: 125-135. [Zheleznikova G.F., Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Surovzeva A.V., Skripchenko E.Yu. Herpes viruses and multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psichiatrii im. S.S. Korsakova 2016; 9: 133–143. (in Russ)]. DOI:10.17116/jnevro201611691133-143

33. Prüss H. Postviral autoimmune encephalitis: manifestations in children and adults. Curr Opin Neurol 2017; 30(3): 327– 333. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000445

34. Nosadini M., Mohammad S., Corazza F., Ruga E., Kothur K., Perilongo G. et al. Herpes simplex virus-induced anti-Nmethyl-d-aspartate receptor encephalitis: a systematic literature review with analysis of 43 cases. Dev Med Child Neurol 2017; 59(8): 796–805. DOI: 10.1111/dmcn.13448

35. Höftberger R., Armangue T., Leypoldt F., Graus F., Dalmau J. Clinical Neuropathology practice guide 4-2013: post-herpes simplex encephalitis: N-methyl-D-aspartate receptor antibodies are part of the problem. Clin Neuropathol 2013; 32(4): 251–254. DOI:10.5414/NP300666

36. Armangue T., Leypoldt F., Málaga I., Raspall-Chaure M., Marti I., Nichter C. et al. Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity. Ann Neurol 2014; 75(2): 317–323. DOI: 10.1002/ana.24083

37. Prüss H., Finke C., Höltje M., Hofmann J., Klingbeil C., Probst C. et al. N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis. Ann Neurol 2012; 72(6): 902– 911. DOI: 10.1002/ana.23689

38. Mohammad S., Sinclair K., Pillai S., Merheb V., Aumann T., Gill D. et al. Herpes simplex encephalitis relapse with chorea is associated with autoantibodies to N-Methyl-D-aspartate receptor or dopamine-2 receptor. Mov Disord 2014; 29(1): 117–122. DOI: 10.1002/mds.25623

39. Sinmaz N., Tea F., Pilli D., Zou A., Amatoury M., Nguyen T. et al. Dopamine-2 receptor extracellular N-terminus regulates receptor surface availability and is the target of human pathogenic antibodies from children with movement and psychiatric disorders. Acta Neuropathol Commun 2016; 4(1): 126. DOI: 10.1186/s40478-016-0397-1

40. Ellul M., Griffiths M., Iyer A., Avula S., Defres S., Baborie A. et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in a young child with histological evidence on brain biopsy of coexistent herpes simplex virus type 1 infection. Pediatr Infect Dis J 2016; 35(3): 347–349. DOI: 10.1097/ INF.0000000000001011

41. Bashiri F., Al-Rasheed A., Hassan S., Hamad M., El Khashab H., Kentab A. et al. Auto-immune anti-N-methyl-Daspartate receptor (anti-NMDAR) encephalitis: three case reports. Paediatr Int Child Health 2017; 37(3): 222–226. DOI: 10.1080/20469047.2016.1191852

42. Armangue T., Spatola M., Vlagea A., Mattozzi S., CárcelesCordon M., Martinez-Heras E. et al. Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Lancet Neurol 2018; 17(9): 760– 772. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30244-8

43. Linnoila J., Binnicker M., Majed M., Klein C., McKeon A. CSF herpes virus and autoantibody profiles in the evaluation of encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3(4): e245. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000245

44. Симонова Е.В., Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Дроздова И.М., Егорова Н.Ю. Поражение центральной нервной системы при герпесвирусной моно- и микст-инфекции 6-го типа у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2016; 95(2): 22–29. [Simonova E.V., Harlamova F.S., Uchaykin V.F., Drozdova I.M., Egorova N.Yu. CNS disorders caused by herpesvirus mono-and mixed infection of type 6 in children. Pediatria. Zhurnal im. G.N. Speranskogo 2016; 95(2): 22–29. (in Russ)].

45. Голева О.В., Мурина Е.А., Осипова З.А. Серологические маркеры реактивации вируса Эпштейна–Барр при вирусных энцефалитах у детей. Журнал инфектологии 2015; 7(1): 70–74. [Goleva O.V., Murina E.A., Osipova Z.A. Serologic markers of Epstein–Barr virus reactivation in the conditions of viral encephalitis in young patients. Zhurnal infektologii 2015; 7(1): 70–74. (in Russ)].

46. Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю. Энцефалиты у детей. В кн.: «Нейроинфекции у детей». Под ред. Н.В. Скрипченко. Санкт-Петербург: «ТактикСтудио», 2015; 245-263. [Ivanova G.P., Skripchenko N.V., Skripchenko E.Yu. Encephalitis in children. In: Neuroinfections in children. N.V. Skripchenko (ed.). Saint-Petersburg: “Taktik-Studio”, 2015; 245–263. (in Russ)].

47. Zimmer B., Ewaleifoh O., Harschnitz O., Lee Y., Peneau C., McAlpine J. et al. Human iPSC-derived trigeminal neurons lack constitutive TLR3-dependent immunity that protects cortical neurons from HSV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115(37): E8775–E8782. DOI: 10.1073/ pnas.1809853115

48. Steiner I., Benninger F. Update on herpes virus infections of the nervous system. Curr Neurol Neurosci Rep 2013; 13(12): 414. DOI: 10.1007/s11910-013-0414-8

49. Zhang Y., Li L., Munir M., Qiu H. RING-domain E3 ligasemediated host-virus interactions: orchestrating immune responses by the host and antagonizing immune defense by viruses. Front Immunol 2018; 9: 1083. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01083

50. Sancho-Shimizu V., Pérez de Diego R., Lorenzo L., Halwani R., Alangari A., Israelsson E. et al. Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency. J Clin Invest 2011; 121(12): 4889–4902. DOI: 10.1172/JCI59259

51. Lim H., Seppänen M., Hautala T., Ciancanelli M., Itan Y., Lafaille F. et al. TLR3 deficiency in herpes simplex encephalitis: high allelic heterogeneity and recurrence risk. Neurology 2014; 83(21): 1888–1897. DOI: 10.1212/ WNL.0000000000000999

52. Zhang S., Abel L., Casanova J. Mendelian predisposition to herpes simplex encephalitis. Handb Clin Neurol 2013; 112: 1091–1097. DOI: 10.1016/B978-0-444-52910-7.00027-1

53. Luker G., Prior J., Song J., Pica C., Leib D. Bioluminescence imaging reveals systemic dissemination of herpes simplex virus type 1 in the absence of interferon receptors. J Virol 2003; 77(20): 11082–11093. DOI: 10.1128/JVI.77.20.11082- 11093.2003

54. Chew T., Taylor K., Mossman K. Innate and adaptive immune responses to herpes simplex virus. Viruses 2009; 1(3): 979– 1002. DOI: 10.3390/v1030979

55. Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Суровцева А.В., Монахова Н.Е. Цитокины и герпесвирусы при рассеянном склерозе у детей. Инфекция и иммунитет 2015; 5(4): 349–358. [Zheleznikova G.F., Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Surovtseva A.V., Monakhova N.E. Cytokines and herpesviruses in children with multiple sclerosis. Infektsiya i immunitet 2015; 5(4): 349–358. (in Russ)] DOI: http://dx.doi. org/10.15789/2220-7619-2015-4-349-358

56. Dale R., Nosadini M. Infection-triggered autoimmunity: The case of herpes simplex virus type 1 and anti-NMDAR antibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5(4): e471. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000471

57. Salovin A., Glanzman J., Roslin K., Armangue T., Lynch D., Panzer J. Anti-NMDA receptor encephalitis and nonencephalitic HSV-1 infection. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5(4): e458. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000458

58. Ascherio A., Munger K. Epstein-barr virus infection and multiple sclerosis: a review. J. Neuroimmune Pharmacol 2010; 5(3): 271–277.

59. Omae T., Saito Y., Tsuchie H., Ohno K., Maegaki Y., Sakuma H. Cytokine/chemokine elevation during the transition phase from HSV encephalitis to autoimmune anti-NMDA receptor encephalitis. Brain Dev 2018; 40(4): 361–365. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.12.007

60. Stingl C., Cardinale K., Van Mater H. An update on the treatment of pediatric autoimmune encephalitis. Curr Treatm Opt Rheumatol 2018; 4(1): 14–28. DOI: 10.1007/s40674-018-0089-z