Ассоциация полиморфизмов генов NO-синтаз и аргиназы, клинико-лабораторных и функциональных показателей с уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей, больных бронхиальной астмой

Представлены результаты исследования ассоциаций генов NO-синтаз и аргиназы у детей с бронхиальной астмой с клинико-лабораторными и функциональными показателями в зависимости от уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO). Обследованы 107 детей с бронхиальной астмой, которых разделили на 2 группы в зависимости от уровня FeNO. В группе больных с повышенным уровнем FeNO (≥20 ppb) установлен ряд ассоциаций: носительство аллелей и генотипов, содержащих короткие тандемные повторы S (9–11) гена NOS1(AAT)n, с ранним дебютом и тяжелым течением болезни, повышенным уровнем общего IgE в сыворотке крови; носительство аллелей и генотипов, содержащих длинные тандемные повторы L (12–16) гена NOS2A(CCTTT)n, со среднетяжелым течением болезни, с повышенным уровнем IgE; носительство аллеля *А гена ARGII(rs3742879) со среднетяжелым течением болезни; носительство аллеля *G и гетерозиготного генотипа *AG гена ARGII (rs3742879) с пониженным уровнем ОФВ1/ФЖЕЛ; носительства аллелей L и сочетания генотипов SL и LL гена NOS1(AAT)n с повышенным уровнем эозинофилов в крови (эозинофилией); сочетание генотипов S/L+L/L гена NOS1(AAT)n с грибковой сенсибилизацией. Установлены корреляции между тяжестью заболевания и NOS1(AAT)n; возрастом манифестации заболевания и NOS1(AAT)n; ОФВ1/ФЖЕЛ и ARGII(rs3742879); обратная связь между эозинофилией в крови и NOS1(AAT)n. В группе больных с низким уровнем FeNO (<20 ppb) также определен ряд ассоциаций: носительство аллелей и гено- типов, содержащих короткие тандемные повторы S (9–11) гена NOS1(AAT)n, с грибковой сенсибилизацией; носительство аллелей и генотипов, содержащих длинные тандемные повторы L (12–16) гена NOS2A(CCTTT)n, с пониженным ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ; носительство гомозиготного генотипа *GG гена ARGII(rs3742879) с эпидермальной сенсибилизацией. При пониженном уровне FeNO определена связь между степенью тяжести бронхиальной астмы и NOS1(AAT)n; степенью эффективности противовоспалительной базисной терапии и NOS1(AAT)n; грибковой сенсибилизацией и NOS1(AAT)n; обратная связь между ОФВ1 и NOS2(CCTTT)n; ОФВ1/ФЖЕЛ и NOS2(CCTTT)n.

1. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э., Мельникова И.М. Современные методы оценки функционального состояния бронхолегочной системы у детей. М.: МЕДПРАК- ТИКА-М, 2012; 176. [Mizernitsky Yu.L., Tsyplenkova S.E., Mel’nikova I.M. Modern methods of assessing the functional state of the bronchopulmonary system in children. M.: MEDPRAKTIKA-M, 2012;176 (in Russ.)]

2. Petsky H.L., Kew K.M., Chang A.B. Review Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma. Cochrane Database Systematic Reviews. 2016; Issue 11. Art. NO.: CD011439.

3. Dweik R.A., Boggs P.B., Erzurum S.C., Irvin C.G., Leigh M.W., Lundberg J.O. et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184(5): 602–615. DOI: 10.1164/rccm.9120-11ST

4. Barnes P.J., Dweik R.A., Gelb A.F., Gibson P.G., George S.C., Grasemann H. et al. Exhaled nitric oxide in pulmonary diseases: a comprehensive review. Chest 2010; 138(3): 682–692. DOI: 10.1378/chest.09-2090

5. Rao D.R., Phipatanakul W. An Overview of Fractional Exhaled Nitric Oxide and Children with Asthma. Expert Rev. Clin Immunol 2016; 12(5): 521–530. DOI: 10.1586/1744666X.2016.1141049

6. Wechsler M.E., Grasemann H., Deykin A., Silverman E.K., Yandava C.N., Israel E. et al. Exhaled nitric oxide in patients with asthma: association with NOS1 genotype. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(6): 2043–2047.

7. Xu W., Comhair S.A.A., Janocha A.J., Lara A., Mavrakis L.A., Bennett C.D. et al. Arginine metabolic endotypes related to asthma severity. PLoS One 2017; 12(8): e0183066. DOI: 10.1371/journal.pone.0183066

8. Hirai K., Shirai T., Suzuki M., Shimomura T., Itoh K. Association between ( CCTTT)n repeat polymorphism in NOS2 promoter and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(2): 663–665. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.023

9. Sato S., Wang X., Saito J., Fukuhara А., Uematsu M., Suzuki Y. et al. Exhaled nitric oxide and inducible nitric oxide synthase gene polymorphism in Japanese asthmatics. Allergol Internat 2016; 65(3): 300–305. DOI: 10.1016/j.alit.2016.02.007

10. Salam M.T., Bastain T.M., Rappaport E.B., Islam T., Berhane K., Gauderman W.J. et al. Genetic variations in nitric oxide synthase and arginase influence exhaled nitric oxide levels in children. Allergy 2011; 66(3): 412–419. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2010.02492.x

11. Brindicci C., Ito K., Barnes P.J., Kharitonov S.A. Differential flow analysis of exhaled nitric oxide in patients with asthma of differing severity. Chest 2007; 131(5): 1353–1362. DOI: 10.1378/chest.06-2531

12. Warpeha K.M., Xu W., Liu L. Charles I.G., Patterson C.C., Ah-Fat F. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT) (n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy. FASEB J 1999; 13(13): 1825–1832.

13. Maarsingh H., Leusink J., Bos I.S., Zaagsma J., Meurs H. Arginase strongly impairs neuronal nitric oxide-mediated airway smooth muscle relaxation in allergic asthma. Respir Res 2006; 7(1): 6. DOI: 10.1186/1465-9921-7-6

14. Maarsingh H., Zaagsma J., Meurs H. Arginase: a key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma opening novel therapeutic perspectives. British J Pharmacol 2009; 158(3): 652–664. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00374.x

15. Leung T.F., Liu E.K., Tang N.L., Ko F.W., Li C.Y., Lam C.W., Wong G.W. Nitric oxide synthase polymorphisms and asthma phenotypes in Chinese children. Clin Exp Allergy 2005; 35(10): 1288–1294.

16. Spanier A.J., Kahn R.S., Hornung R.W., Wang N., Sun G., Lierl M.B. et al. Environmental Exposures, Nitric Oxide Synthase Genes, and Exhaled Nitric Oxide in Asthmatic Children. Pediatr Pulmonol 2009; 44(8): 812–819. DOI: 10.1002/ppul.21071

17. Konno S., Hizawa N., Yamaguch, E., Jinushi E., Nishimura M. (CCTTT)n repeat polymorphism in the NOS2 gene promoter is associated with atopy. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(5): 810–814.

18. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л., Дьякова С.Э., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Роль полиморфных вариантов генов NO-синтаз и аргиназы в формировании бронхиальной астмы у детей. Медицинская генетика 2017; 16(2): 40–48. [Batozhargalova B.TS., Mizernitsky Yu.L., Dyakova S.E., Petrova N.V., Zinchenko R.A. The role of polymorphic variants of NO synthases and arginase genes in the formation of bronchial asthma in children. Meditsinskaya genetika 2017; 16(2): 40–48 (in Russ.)]

19. Leung T.F., Liu E.K., Li C.Y., Chan I.H., Yung E., Lam C.W., Wong G.W. Lack of association between NOS2 pentanucleotide repeat polymorphism and asthma phenotypes or exhaled nitric oxide concentration. Pediatric Pulmol 2006; 41(7): 649–655. DOI: 10.1002/ppul.20428

20. Lee J., Ryu H., Ferrante R.J., Morris S.M.Jr., Ratan R.R. Translational control of inducible nitric oxide synthase expression by arginine can explain the arginine paradox. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 4843–4848.

21. Sarnelli G., Grosso M., Palumbo I., Pesce M., D’Alessandro A., Zaninotto G. et al. Allele-specific transcriptional activity of the variable number of tandem repeats of the inducible nitric oxide synthase gene is associated with idiopathic achalasia. United Eur Gastroenterol J 2017; 5(2): 200–207. DOI: 10.1177/2050640616648870