Анализ вариабельности клинических проявлений у детей с синдромом Марфана

Синдром Марфана нередко встречается в клинической практике, прежде всего, педиатров, кардиологов, ортопедов, окулистов. Заболевание обусловлено гетерозиготными мутациями гена FBN1, который кодирует гликопротеин фибриллин-1, являющийся компонентом эластических микрофибрилл соединительной ткани. На основании обследования взрослых больных высказано мнение, что вариабельность клинического симптомокомплекса синдрома Марфана в значительной степени обусловлена нуклеотидными вариантами гена FBN1.
Цель исследования. Сравнительный анализ клинических и генетических данных группы детей с молекулярно-генетически подтвержденным синдромом Марфана. Результаты. Обследование 55 детей показало, что клиническая картина синдрома Марфана характеризуется различными симптомокомплексами. Наиболее тяжелая форма болезни с наличием триады кардинальных признаков (дилатация аорты, эктопия хрусталика, скелетные нарушения) диагностирована менее чем в 1/3 случаев. Более чем у 2/3 пациентов обнаружен неполный симптомокомплекс без отдельных кардинальных проявлений. В соответствии с результатами молекулярно-генетического исследования пациенты были разделены на 2 группы: у 31 ребенка были детектированы мутации гена FBN1, ведущие к гаплонедостаточности, или мутации с потерей функции; у 24 детей выявлены мутации гена FBN1, дающие доминант-негативный эффект. Сравнение клинико-генетических данных пациентов этих двух групп показало, что мутации с потерей функции достоверно (p<0,05) ассоциированы с показателем вовлеченности в патологический процесс соединительной ткани, с более ранней манифестацией патологии органа зрения и при этом с отсутствием эктопии хрусталика.
Заключение. Требуется продолжение анализа клинико-генетических взаимосвязей для выработки критериев прогноза течения синдрома Марфана и обоснования медицинского наблюдения пациентов.

1. Judge D.P., Dietz H.C. Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366(9501): 1965–1976. DOI: 10.1016/S0140–6736(05)67789–6

2. Faivre L., Collod-Beroud G., Loeys B.L., Child A., Binquet C., Gautier E. et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet 2007; 81(3): 454–66. DOI: 10.1086/520125

3. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., Callewaert B.L., De Backer J., Devereux R.B. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010; 47: 476–485. DOI: 10.1136/jmg.2009.072785

4. Nataatmadja M., West J., West M. Overexpression of transforming growth factor-beta is associated with increased hyaluronan content and impairment of repair in Marfan syndrome aortic aneurysm. Circulation 2006; 114(1 Suppl): I371–377. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000927

5. Matt P., Schoenhoff F., Habashi J., Holm T., Van Erp C., Loch D. et al. Circulating transforming growth factor-beta in Marfan syndrome. Circulation. 2009; 120(6): 526–532. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.841981

6. Hutchinson S., Furger A., Halliday D., Judge D.P., Jefferson A., Dietz H.C. et al. Allelic variation in normal human FBN1 expression in a family with Marfan syndrome: a potential modifier of phenotype? Hum Mol Genet 2003; 12: 2269–2276. DOI: 10.1093/hmg/ddg241

7. Díaz de Bustamante A., Ruiz-Casares E., Darnaude M.T., Perucho T., Martínez-Quesada G. Phenotypic variability in Marfan syndrome in a family with a novel nonsense FBN1 gene mutation. Rev Española Cardiol (English Ed) 2012; 65: 380–381. DOI: 10.1016/j.recesp.2011.05.027

8. Arnaud P., Milleron O., Hanna N., Ropers J., Ould Ouali N., Affoune A. et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants. Genet Med 2021; 23(7): 1296–1304. DOI: 10.1038/s41436–021–01132-x

9. Gerdes Gyuricza I., Barbosa de Souza R., Farinha-Arcieri L.E., Ribeiro Fernandes G., Veiga Pereira L. Is HSPG2 a modifier gene for Marfan syndrome? Eur J Hum Genet 2020; 28(9): 1292–1296. DOI: 10.1038/s41431–020–0666–0

10. Грицевская Д.Ю., Воинова В.Ю., Смирнова А.В. Молекулярно-генетические основы вариабельности клинических проявлений синдрома Марфана. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(2):

11. Sakai L.Y., Keene D.R., Renard M., De Backer J. FBN1: The disease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disorders. Gene 2016; 591: 279–291. DOI: 10.1016/j.gene.2016.07.033

12. Franken R., Teixido-Tura G., Brion M., Forteza A., Rodriguez-Palomares J., Gutierrez L. et al. Relationship between fibrillin-1 genotype and severity of cardiovascular involvement in Marfan syndrome. Heart 2017; 103: 1795–1799. DOI: 10.1136/heartjnl-2016–310631

13. Путинцев А.Н., Воинова В.Ю., Школьникова М.А., Николаева Е.А., Никольский Д.А., Разживайкин А.Ю., Грицевская Д.Ю., Курамагомедова Р.Г. Информационно-аналитическая платформа «Цифровой фенотип» для выявления взаимосвязи фенотипических и генетических данных пациентов с наследственными заболеваниями. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(3):

14. Reyes-Hernández O.D., Palacios-Reyes C., Chávez-Ocaña S., Cortés-Malagón E.M., Alonso-Themann P.G., Ramos-Cano V. et al. Skeletal manifestations of Marfan syndrome associated to heterozygous R2726W FBN1 variant: sibling case report and literature review. BMC Musculoskelet Disord 2016; 17: 79. DOI: 10.1186/s12891–016–0935–9

15. Aubart M., Gazal S., Arnaud P., Benarroch L., Gross M.-S., Buratti J. et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability. Eur J Hum Genet 2018; 26(12): 1759–1772. DOI: 10.1038/s41431–018–0164–9

16. Stengl R., Ágg B., Pólos M., Mátyás G., Szabó G., Merkely B. et al. Potential predictors of severe cardiovascular involvement in Marfan syndrome: the emphasized role of genotype-phenotype correlations in improving risk stratification-a literature review. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(1): 245. DOI: 10.1186/s13023–021–01882–6